森福羅專題 >> 抗帕金森病新藥--普拉克索的臨床應用
抗帕金森病新藥--普拉克索的臨床應用
- 來源： 百濟新特藥房網(wǎng) 發(fā)布時間：2009-6-18 11:32:00
繼左旋多巴及其脫羧酶抑制劑聯(lián)合應用之后。多巴胺能激動劑的研究與應用受到重視。應用麥角類多巴胺能激動劑不但減少了左旋多巴的用量，并能進一步改善患者癥狀。但隨著應用時間延長，對這類激動劑的反應發(fā)生退化 ，出現(xiàn)某些與麥角結構相關的不良反應。近年來開發(fā)出非麥角類新的多巴胺能激動劑——普拉克索，其化學名為 2一氨基一4，5，6，7四氫一6一丙基氮苯噻唑二鹽酸鹽(又名 Pramipexole．Mirapex，米拉帕) 與以往多巴胺能激動劑相比．其化學結構不同．對D3受體較D2、D4受體更具親和力，經(jīng)臨床研究證實，治療帕金森病具有較好的療效。
1 藥代動力學
普拉克索口服后能快速完全地吸收，約2小時達峰濃度，腎功能正常時，半衰期大約為9～12小時。其組織分布廣泛，蛋白結合率低，約15%，絕對生物利用度達90%。90%以上以原形由尿中排泄。腎清除率為5．5毫升／分鐘／公斤；總清除率大約為75%；老年人(>70歲)總清除率大約減少至25%。因此，推薦初始量以緩慢滴定給藥。西米替丁可減少其腎的清除率。
2 藥理作用及作用機理
體外研究發(fā)現(xiàn)普拉克索不同于麥角類多巴胺能激動劑 (如溴隱亭、Cabergoline、Pergolide)，其對6種人類細胞色素P450酶活性抑制缺乏選擇性。與細胞色素P450酶之同無相互作用。但體內與體外的情況是否一致尚不明了。多巴胺能激動劑與左旋多巴不同。它直接刺激黑質紋狀體系統(tǒng)突觸后膜受體，不增加腦內DA濃度，不需要代謝轉換、神經(jīng)突觸前貯存或主動運轉通過血腦屏障，這些藥物比左旋多巴有更長的半衰期和持續(xù)作用時間。然而，其與左旋多巴的相互作用導致最大濃度時間提前和較高的最大濃度，但左旋多巴吸收和滅活的程度沒有差別。因此，在聯(lián)合應用普拉克索作輔助治療時，應調整普拉克索的用量。臨床研究表明，鹽酸司來吉林、丙磺舒或多潘拉酮與普拉克索無相互作用。
帕金森病的神經(jīng)生化、病理學改變至少包括兩條由紋狀體投射到蒼白球內的平行輸出通路，即直接與間接兩條通路失平衡，直接通路由D1受體介導，對皮質有興奮作用；間接通路由D2受體介導，具有抑制性作用。帕金森病時興奮性多巴胺能(D1)輸入缺失導致直接通路活力低下；抑制性多巴胺能(D2)輸入缺失則引起間接通路過度活動，以致丘腦對運動皮質的興奮作用減弱。靈長類動物試驗發(fā)現(xiàn)，可通過激活特異的多巴胺D2亞族受體而使 PD癥狀減輕。其中，似乎更主要的是作用于D2、D3受體。
普拉克索對DA受體的作用不同于麥角類多巴胺能激動劑。其對D2受體家族有其充分的自然活性，呈現(xiàn)高度選擇性，并且對興奮DA受體有更強的激動作用；對腎上腺素或5一HT能受體的作用很小。對D3較對D2、D4受體更具親和能力；其受體親和力排序依次為 D3>D2>D4；對D3的親和力是對D2的7倍。普拉克索主要集中部位除邊緣系統(tǒng)之外，位于腹側紋狀體、尾狀核和黑質等多巴胺神經(jīng)元豐富的區(qū)域，盡管普拉克索更為有力地興奮DA自身受體，但其更好地集中于包含有多巴胺末梢和突觸后膜受體的投射區(qū)。由于普拉克索對D3的活性作用，對控制PD的精神并發(fā)癥可能有益。可能為一種潛在的抗抑郁藥物，單用或與經(jīng)典抗抑郁藥合用，對伴有抑郁的PD患者可能更為有益。最近研究發(fā)現(xiàn)多巴胺能激動劑可能通過D3受體的激活來興奮尾狀核頭部 I型神經(jīng)元。而這些神經(jīng)元的興奮可能在普拉克索 抗PD作用中發(fā)揮功效。
3 臨床應用
普拉克索片劑有0.125 mg、0.25 mg、1.0 rng、1.5 mg不同劑量規(guī)格。初始劑量設定在口服 0.375 mg／d。為亞臨床有效水平，逐漸增加用量至既能得到最大的改善，又能控制不良反應。一般為1.5～4.5 mg／d，分3次服，是有效安全的。早期患者最佳劑量可能在l.5～4.5 mg／d。晚期患者用最大劑量4.5 rag／d治療。可使病情顯著改善，療效優(yōu)于安慰劑治療。
對 Hoehn—Yahr分期為Ⅰ～II期，包括使用過鹽酸司來吉林、抗膽堿藥和／或金剛烷胺的早期帕金森病患者，經(jīng)多中心、隨機雙盲、安慰劑對照、平行分組試驗研究證明，單一使用普拉克索治療早期PD有效。因而可以推遲左旋多巴的應用、并可延緩發(fā)生左旋多巴引起的運動障礙等不良反應。Hubble JP等報道55例．經(jīng)6周劑量滴定階段。再維持4.5 mg／d 3周后，普拉克索組(28／55)UPDRS第Ⅰ部分日常生活能力 (activities of daily living，ADL)評分明顯改善，優(yōu)于安慰劑組；UPDRS運動評分兩組雖無顯著差別，但與安慰劑組比較，平均44%有改善。似乎普拉克索占優(yōu)勢。這些改善最突出的表現(xiàn)在手指拍擊、輕叩動作、手的動作及快速輪替動作、腿的靈活性、步態(tài)及全身的活動。由20個研究單位參與的多劑量分組研究中，264例早期PD患者分為5個實驗組 (1.5 mg／d、3.0 mg／d、4.5 mg／d、6.0 mg／d組和相應的安慰劑組)，經(jīng) 6周的劑量調整期及4周的維持期后，UPDRS總評分基礎值與10周時的評分之間平均劑量梯度(slope of dosage)變化，進行平均反應與劑量的線性回歸分析檢驗。具有極顯著意義。平均反應強度在各治療組非常接近，而與安慰劑組比較，均有統(tǒng)計學差異。UPDRS運動評分和ADL評分均顯示有相同的治療效果。研究中還發(fā)現(xiàn)療效與患者最初的病情嚴重程度有關，似乎對病情更嚴重的受試者更為有效。相對于安慰劑組 而言，10周時UPDRS評分改善程度，隨著普拉克索治療受試者UPDRS評分基礎值而增加。安慰劑組的改善似乎不取決于最初病情的嚴重程度。相似的相互影響在UPDRS運動和ADL分別評分中也能見到。認為普拉克索主要對運動有改善各梯度劑量均有改善。Shannon KM等對335例早期PD患者單一使用普拉克索，經(jīng)7周劑量滴定階段，再維持4.5mg／d或最大耐受劑量6個月，試驗前后比較UPDRS運動和ADL評分，普拉克索組較安慰劑組評分明顯降低。從第3周開始兩組差別顯示出來，運動和ADL評分均顯著下降，并貫穿于整個維持期。
普拉克索在治療Hoehn—Yahr分期為 Ⅱ～Ⅳ期伴有運動波動的晚期PD，也是安全有效的，使患者UPDRS運動和ADL評分降低，縮短“關”時間，減少左旋多巴用量。采用多中心、隨機雙盲、安慰劑對照、平行分組臨床試驗的多項研究，使用UPDRS運動和ADL評分。 Lieberman A等對病程小于9.4年，允許使用適宜穩(wěn)定劑量左旋多巴的360 例晚期 PD患者進行32周評估。經(jīng)7周劑量滴定階段，再維持4.5 mg／d或最大耐受劑量24周后，普拉克索組 181例與安慰劑組179例比較，結果顯示普拉克索改善患者“開 和“關”期間的運動功能和 ADL。減輕“關”期間的嚴重程度，縮短“關”期持續(xù)時間 (31%)，并減少了27%的左旋多巴用量。“開”和“關”期間Hoehn—Yahr分期嚴重程度也得到減輕。改善最明顯的是靜止性震顫、肌僵直和肢體運動遲緩。
加拿大與歐洲6個國家共34個單位，對247例病程7年以內患者進行普拉克索、溴隱亭與安慰劑的臨床對比研究。普拉克索組79例、溴隱亭84例與安慰劑組83例，普拉克索最大劑量為4.5 mg／d，溴隱亭最大劑量為30mg／d，增量期為l2周，維持期為24周。結果顯示，普拉克索組ADL 明顯改善26.7%，溴隱亭組為14%；運動評分改善在昔拉克索組為 34.9%，溴隱亭組為23.8%。普拉克索減少l5%的“關”期時間，使“開”的時間大約增加2.5小時；而溴隱亭組未出現(xiàn)顯著增加。在普拉克索組于第4周開始出現(xiàn)“開”期時間增加， 持續(xù)整個維持期；而溴隱亭組直到第8周才有較輕的改善，未持續(xù)到28周。提示在減少“關”期時間上普拉克索較溴隱亭起效快、持久，在改善晚期PD的功能障礙上優(yōu)于溴隱亭。在總體療效評估 (Global clinical assessment of efficacy)中顯示出普拉克索較溴隱亭有顯著改善。另外，對治療可以耐受并有反應的受試者研究中，7周內漸增普拉克索劑量至1.5mg 3次／d；隨后維持治療6個月，普拉克索(179例)與對照組(175例)比較：UPDRS-ADL評分改善分別 為22％、7.1%；UPDRS運動評分改善分別為24.7%、10.7%；平均“關”時間改善分別為35.1%、8.3%；左旋多巴維持量分別減少24.8%、5.5%，均有統(tǒng)計學意義。另一項24例患者11周前瞻性、單盲、安慰劑對照、平行分組試驗中，普拉克索7周內漸增至最大耐受量或1.5 mg 3次／d；隨后為 3周的維持治療。結果表明，盡管“開”期間 ADL評分無顯著改善，但“關”期減步了24%。普拉克索組與安慰劑組運動評分比較，前者有明顯改善。在治療期間普拉克索平均劑量為3.5mg時，左旋多巴的維持量降低30%。
4 藥物的不良反應
總體來說，普拉克索具有良好的耐受性和安全性。但劑量達到6．0 mg／d時耐受性不佳，嗜睡較為常見。所發(fā)生的不良反應與其他多巴胺能激動劑相似。常見的不良反應包括嗜睡、頭暈、惡心、嘔吐、體位性直立性低血壓、異動癥 (dyskinesias)以及骨骼肌疼痛、疲勞、頭痛、眩暈、肌張力異常、失眠、幻覺、精神錯亂、便秘等。與安慰劑組相比，惡心、幻覺、失眠、嗜睡、便秘、直立性低血壓較為多見。不良反應有隨普拉克索劑量增加而增加的趨勢，無致死的病例報道。無肺、胸膜纖維化并發(fā)癥出現(xiàn)，而麥角類多巴胺能激動劑有發(fā)生胸膜、肺纖維化的報道。Hubble JP等將直立性低血壓限定為安靜臥位5分鐘后的臥位血壓，比站立1分鐘時立位收縮壓降低20 mmHg。據(jù)此，所有受試者(治療組與安慰劑組55例)均出現(xiàn)1次或1次以上的直立性低血壓，但兩組間無統(tǒng)計學差別，并多數(shù)發(fā)生于最初的幾周，均無需治療。據(jù)報道，普拉克索組直立性低血壓發(fā)生率為10%～64．1%，而安慰劑組則為 6%～59．2%，晚期患者發(fā)生率更高 ，兩組均以無癥狀性低血壓為多。也有報道，低血壓并不常見。幻覺發(fā)生率在普拉克索組明顯高于安慰劑組，以幻視為多見。其發(fā)生率也以晚期患者為高，普拉克索組分別為 4%、6．6%、 l 2%、14%和19．3%；安慰劑組分別為 0%、0%、2%、13%和 0%。此外，血GOT、LDH增高各有1例。受試者退出試驗的原因，在普拉克索組主要為疲勞、頭暈、嗜睡、心血管問題、精神錯亂、幻覺、頭暈或為病情加重，而安慰劑組主要為病情加重所致。普拉克索經(jīng)一系列動物毒理實驗，未表現(xiàn)出致畸、致癌怍用和致突變作用。
TAG： 帕金森 普拉克索 臨床應用
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