治療
慢性乙型肝炎的首要目標(biāo)是清除或持久性抑制
乙肝病毒(HBV)在體內(nèi)的復(fù)制,從而減輕肝臟炎癥、壞死和纖維化病變,減少和阻止
肝硬化及肝細(xì)胞性
肝癌的發(fā)生。目前,臨床上用于治療乙肝的核苷類抗病毒藥物有
拉米夫定、阿德福韋、泰諾福韋、依曲西他平、L一脫氧胸腺嘧啶、Ly582563、B-LF4C、
恩替卡韋。其中,阿德福韋、泰諾福韋、Ly582563是嘌呤核苷類似物;拉米夫定、依曲西他平、克拉夫定、L-脫氧胸腺嘧啶、B-LF4C是嘧啶核苷似物;恩替卡韋是脫氧鳥苷類似物。拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋通過美國FDA批準(zhǔn),已廣泛用于臨床。
替比夫定是2006年10月25日美國FDA批準(zhǔn)新型左旋核苷類藥物,用于治療慢性乙型肝炎。替比夫定是目前為止FDA批準(zhǔn)的第4個治療慢性乙肝的核苷(酸)類似物,也是其中惟一一種屬于妊娠分類B級的藥物。替比夫定具有抗病毒作用強(qiáng)、不良反應(yīng)小、臨床耐藥發(fā)生率低、無致癌性、無致畸性、無致突變性、無線粒體毒性的優(yōu)點(diǎn),被認(rèn)為有很好的臨床應(yīng)用前景。該藥物于2007年4月8日在我國正式上市。
作用機(jī)制和作用特點(diǎn)
替比夫定(β-L-2''-脫氧胸腺嘧啶苷)對乙型肝炎病毒的DNA聚合酶具有特異性抑制作用,而對人類DNA 聚合酶或其他人類病毒的活性沒有影響。
替比夫定為天然胸腺嘧啶脫氧核苷的自然L型對應(yīng)體,是人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷類抗乙肝病毒DNA多聚酶藥物,具有選擇性抑制乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸聚合酶的活性的作用。
替比夫定在細(xì)胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物5''-腺苷。替比夫定5''-腺苷通過與HBV天然底物胸腺嘧啶的5''-腺苷競爭,從而抑制HBV-DNA多聚酶的活性。通過整合到HBV-DNA中造成乙肝病毒DNA鏈延長的終止,從而抑制乙肝病毒的復(fù)制。替比夫定同時抑制乙肝病毒DNA第1鏈和第2鏈的合成,而且對第2條鏈的抑制作用更明顯。替比夫定5''-腺苷濃度≤100 um時不會抑制人體細(xì)胞DNA多聚酶,濃度≤10 um時未觀察到明顯的細(xì)胞線粒體毒性。本品不被
艾滋病毒核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑地丹諾新和司他夫定所拮抗,對人免疫缺陷病毒I型無活性,而且不拈抗阿巴卡韋、地丹諾新、恩曲他濱、拉米夫定、司他夫定、
替諾福韋或齊多夫定的抗HIV活性。
藥物動力學(xué)
健康志愿者與慢性乙肝病人服用替比夫定的藥代動力學(xué)相似。在服用1~4小時(中值為2小時)后,低谷血藥濃度為0.2~0.3μm/ml,1次/d, 600 mg/次,連續(xù)給藥5~7天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度,藥物半衰期為15小時。單劑600 mg服用時,食物(高脂肪)、高能量不影響替比夫定的藥代動力學(xué)。體外試驗表明替比夫定與人血漿蛋白結(jié)合率低(3.3%)。口服后,本品在血液中被血漿和血細(xì)胞分開,并迅速在周圍組織中分布。替比夫定對下列常見的任何一種人體CYP450酶都無抑制作用:CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D和CYP3A4。替 比夫定通過被動擴(kuò)散的方式以原藥的形式通過腎臟排出,腎臟分泌是清除替比夫定的最主要途徑。因此,中、重度腎功能不全或正在進(jìn)行血液透析者應(yīng)相應(yīng)調(diào)整劑量和服用方法。
在臨床應(yīng)用中的安全性適應(yīng)證:本品適用于治療有乙型肝炎病毒活動復(fù)制,并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶(ALT或AST) 持續(xù)升高,或肝臟組織學(xué)活動性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?br />
一般不良反應(yīng):大部分不良反應(yīng)為輕度或中度,常見虛弱、頭痛、腹痛、惡心、(胃腸)氣脹、腹瀉和消化不良。但這些不良反應(yīng)均能夠耐受,沒有必要進(jìn)行劑量調(diào)整或中斷服藥。
注意事項:①病人停止乙肝治療會發(fā)生肝炎急性加重,包括停止使用替比夫定。因此,停止乙肝治療的病人應(yīng)密切監(jiān)測肝功能,若必要,應(yīng)重新進(jìn)行抗乙肝治療。②對于腎功能障礙或潛在腎功能障礙風(fēng)險的病人,使用替比夫定慢性治療會導(dǎo)致腎毒性。這些病人應(yīng)密切監(jiān)測腎功能并適時調(diào)整劑量。③單用核苷類似物或合用其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物會導(dǎo)致乳酸性酸中毒和嚴(yán)重的伴有脂肪變性的肝腫大,甚至有致命的危險。④對發(fā)育中的人類胚胎 的危險性尚不明確,所以建議用替比夫定治療的育齡婦女要采取有效的避孕措施。
禁忌證:本品禁止用于已證實對替比夫定及本品的其他任何成分過敏的病人。