乙肝抗病毒一線用藥素比伏(替比夫定)述評

劉鐵軍，王亞紅，鄒文爽

(長春中醫藥大學附屬醫院肝病科，130021)

 

    治療慢性乙型肝炎的首要目標是清除或持久性抑制乙肝病毒(HBV)在體內的復制，從而減輕肝臟炎癥、壞死和纖維化病變，減少和阻止肝硬化及肝細胞性肝癌的發生。目前，臨床上用于治療乙肝的核苷類抗病毒藥物有拉米夫定、阿德福韋、泰諾福韋、依曲西他平、L一脫氧胸腺嘧啶、Ly582563、B-LF4C、恩替卡韋。其中，阿德福韋、泰諾福韋、Ly582563是嘌呤核苷類似物；拉米夫定、依曲西他平、克拉夫定、L-脫氧胸腺嘧啶、B-LF4C是嘧啶核苷似物；恩替卡韋是脫氧鳥苷類似物。拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋通過美國FDA批準，已廣泛用于臨床。

    替比夫定是2006年10月25日美國FDA批準新型左旋核苷類藥物，用于治療慢性乙型肝炎。替比夫定是目前為止FDA批準的第4個治療慢性乙肝的核苷(酸)類似物，也是其中惟一一種屬于妊娠分類B級的藥物。替比夫定具有抗病毒作用強、不良反應小、臨床耐藥發生率低、無致癌性、無致畸性、無致突變性、無線粒體毒性的優點，被認為有很好的臨床應用前景。該藥物于2007年4月8日在我國正式上市。

    作用機制和作用特點
    替比夫定(β-L-2''-脫氧胸腺嘧啶苷)對乙型肝炎病毒的DNA聚合酶具有特異性抑制作用，而對人類DNA 聚合酶或其他人類病毒的活性沒有影響。

    替比夫定為天然胸腺嘧啶脫氧核苷的自然L型對應體，是人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷類抗乙肝病毒DNA多聚酶藥物，具有選擇性抑制乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸聚合酶的活性的作用。

    替比夫定在細胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產物5''-腺苷。替比夫定5''-腺苷通過與HBV天然底物胸腺嘧啶的5''-腺苷競爭，從而抑制HBV-DNA多聚酶的活性。通過整合到HBV-DNA中造成乙肝病毒DNA鏈延長的終止，從而抑制乙肝病毒的復制。替比夫定同時抑制乙肝病毒DNA第1鏈和第2鏈的合成，而且對第2條鏈的抑制作用更明顯。替比夫定5''-腺苷濃度≤100 um時不會抑制人體細胞DNA多聚酶，濃度≤10 um時未觀察到明顯的細胞線粒體毒性。本品不被艾滋病毒核苷類逆轉錄酶抑制劑地丹諾新和司他夫定所拮抗，對人免疫缺陷病毒I型無活性，而且不拈抗阿巴卡韋、地丹諾新、恩曲他濱、拉米夫定、司他夫定、替諾福韋或齊多夫定的抗HIV活性。

    藥物動力學
    健康志愿者與慢性乙肝病人服用替比夫定的藥代動力學相似。在服用1～4小時(中值為2小時)后，低谷血藥濃度為0.2～0.3μm/ml，1次/d, 600 mg/次，連續給藥5～7天后達到穩態濃度，藥物半衰期為15小時。單劑600 mg服用時，食物(高脂肪)、高能量不影響替比夫定的藥代動力學。體外試驗表明替比夫定與人血漿蛋白結合率低(3.3％)。口服后，本品在血液中被血漿和血細胞分開，并迅速在周圍組織中分布。替比夫定對下列常見的任何一種人體CYP450酶都無抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D和CYP3A4。替 比夫定通過被動擴散的方式以原藥的形式通過腎臟排出，腎臟分泌是清除替比夫定的最主要途徑。因此，中、重度腎功能不全或正在進行血液透析者應相應調整劑量和服用方法。

    在臨床應用中的安全性適應證：本品適用于治療有乙型肝炎病毒活動復制，并伴有血清氨基酸轉移酶(ALT或AST) 持續升高，或肝臟組織學活動性病變的肝功能代償的成年慢性乙型肝炎患者。

    一般不良反應：大部分不良反應為輕度或中度，常見虛弱、頭痛、腹痛、惡心、(胃腸)氣脹、腹瀉和消化不良。但這些不良反應均能夠耐受，沒有必要進行劑量調整或中斷服藥。

    注意事項：①病人停止乙肝治療會發生肝炎急性加重，包括停止使用替比夫定。因此，停止乙肝治療的病人應密切監測肝功能，若必要，應重新進行抗乙肝治療。②對于腎功能障礙或潛在腎功能障礙風險的病人，使用替比夫定慢性治療會導致腎毒性。這些病人應密切監測腎功能并適時調整劑量。③單用核苷類似物或合用其他抗逆轉錄病毒藥物會導致乳酸性酸中毒和嚴重的伴有脂肪變性的肝腫大，甚至有致命的危險。④對發育中的人類胚胎 的危險性尚不明確，所以建議用替比夫定治療的育齡婦女要采取有效的避孕措施。

    禁忌證：本品禁止用于已證實對替比夫定及本品的其他任何成分過敏的病人。