劉鐵軍，王亞紅，鄒文爽

(長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肝病科，130021)

 

    治療慢性乙型肝炎的首要目標(biāo)是清除或持久性抑制乙肝病毒(HBV)在體內(nèi)的復(fù)制，從而減輕肝臟炎癥、壞死和纖維化病變，減少和阻止肝硬化及肝細(xì)胞性肝癌的發(fā)生。目前，臨床上用于治療乙肝的核苷類抗病毒藥物有拉米夫定、阿德福韋、泰諾福韋、依曲西他平、L一脫氧胸腺嘧啶、Ly582563、B-LF4C、恩替卡韋。其中，阿德福韋、泰諾福韋、Ly582563是嘌呤核苷類似物；拉米夫定、依曲西他平、克拉夫定、L-脫氧胸腺嘧啶、B-LF4C是嘧啶核苷似物；恩替卡韋是脫氧鳥苷類似物。拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋通過美國FDA批準(zhǔn)，已廣泛用于臨床。

    替比夫定是2006年10月25日美國FDA批準(zhǔn)新型左旋核苷類藥物，用于治療慢性乙型肝炎。替比夫定是目前為止FDA批準(zhǔn)的第4個治療慢性乙肝的核苷(酸)類似物，也是其中惟一一種屬于妊娠分類B級的藥物。替比夫定具有抗病毒作用強(qiáng)、不良反應(yīng)小、臨床耐藥發(fā)生率低、無致癌性、無致畸性、無致突變性、無線粒體毒性的優(yōu)點(diǎn)，被認(rèn)為有很好的臨床應(yīng)用前景。該藥物于2007年4月8日在我國正式上市。

    作用機(jī)制和作用特點(diǎn)
    替比夫定(β-L-2''-脫氧胸腺嘧啶苷)對乙型肝炎病毒的DNA聚合酶具有特異性抑制作用，而對人類DNA 聚合酶或其他人類病毒的活性沒有影響。

    替比夫定為天然胸腺嘧啶脫氧核苷的自然L型對應(yīng)體，是人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷類抗乙肝病毒DNA多聚酶藥物，具有選擇性抑制乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸聚合酶的活性的作用。

    替比夫定在細(xì)胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物5''-腺苷。替比夫定5''-腺苷通過與HBV天然底物胸腺嘧啶的5''-腺苷競爭，從而抑制HBV-DNA多聚酶的活性。通過整合到HBV-DNA中造成乙肝病毒DNA鏈延長的終止，從而抑制乙肝病毒的復(fù)制。替比夫定同時抑制乙肝病毒DNA第1鏈和第2鏈的合成，而且對第2條鏈的抑制作用更明顯。替比夫定5''-腺苷濃度≤100 um時不會抑制人體細(xì)胞DNA多聚酶，濃度≤10 um時未觀察到明顯的細(xì)胞線粒體毒性。本品不被艾滋病毒核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑地丹諾新和司他夫定所拮抗，對人免疫缺陷病毒I型無活性，而且不拈抗阿巴卡韋、地丹諾新、恩曲他濱、拉米夫定、司他夫定、替諾福韋或齊多夫定的抗HIV活性。

    藥物動力學(xué)
    健康志愿者與慢性乙肝病人服用替比夫定的藥代動力學(xué)相似。在服用1～4小時(中值為2小時)后，低谷血藥濃度為0.2～0.3μm/ml，1次/d, 600 mg/次，連續(xù)給藥5～7天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，藥物半衰期為15小時。單劑600 mg服用時，食物(高脂肪)、高能量不影響替比夫定的藥代動力學(xué)。體外試驗表明替比夫定與人血漿蛋白結(jié)合率低(3.3％)。口服后，本品在血液中被血漿和血細(xì)胞分開，并迅速在周圍組織中分布。替比夫定對下列常見的任何一種人體CYP450酶都無抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D和CYP3A4。替 比夫定通過被動擴(kuò)散的方式以原藥的形式通過腎臟排出，腎臟分泌是清除替比夫定的最主要途徑。因此，中、重度腎功能不全或正在進(jìn)行血液透析者應(yīng)相應(yīng)調(diào)整劑量和服用方法。

    在臨床應(yīng)用中的安全性適應(yīng)證：本品適用于治療有乙型肝炎病毒活動復(fù)制，并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶(ALT或AST) 持續(xù)升高，或肝臟組織學(xué)活動性病變的肝功能代償?shù)某赡曷�性乙型肝炎患者�?br />
    一般不良反應(yīng)：大部分不良反應(yīng)為輕度或中度，常見虛弱、頭痛、腹痛、惡心、(胃腸)氣脹、腹瀉和消化不良。但這些不良反應(yīng)均能夠耐受，沒有必要進(jìn)行劑量調(diào)整或中斷服藥。

    注意事項：①病人停止乙肝治療會發(fā)生肝炎急性加重，包括停止使用替比夫定。因此，停止乙肝治療的病人應(yīng)密切監(jiān)測肝功能，若必要，應(yīng)重新進(jìn)行抗乙肝治療。②對于腎功能障礙或潛在腎功能障礙風(fēng)險的病人，使用替比夫定慢性治療會導(dǎo)致腎毒性。這些病人應(yīng)密切監(jiān)測腎功能并適時調(diào)整劑量。③單用核苷類似物或合用其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物會導(dǎo)致乳酸性酸中毒和嚴(yán)重的伴有脂肪變性的肝腫大，甚至有致命的危險。④對發(fā)育中的人類胚胎 的危險性尚不明確，所以建議用替比夫定治療的育齡婦女要采取有效的避孕措施。

    禁忌證：本品禁止用于已證實對替比夫定及本品的其他任何成分過敏的病人。