慢性病毒性肝炎治療的策略及實(shí)施

副標(biāo)題：

http://www.hbver.com 2003-5-8 作者：姚光弼 點(diǎn)擊：29752 來源：醫(yī)學(xué)空間Vol.6 No.3 

 

 

 

 

【中國(guó)分類號(hào)】 R512.6 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)號(hào)】C 【文章編號(hào)】1671-0800(2003)01-0002-04

 

　　慢性肝炎是指名種病因所致的持續(xù)肝臟壞死和炎癥超過6個(gè)月，并伴有血清轉(zhuǎn)氨酶(ALT、AST)增高。在國(guó)內(nèi)以慢性乙型和丙型為最常見的原因之一，但是也應(yīng)注意到藥物、代謝異常(如脂肪肝)、酒精中毒、自身免疫和遺傳性疾病(如：肝豆?fàn)詈俗冃裕��?)抗胰蛋白酶缺乏癥、血色病等)在某個(gè)階段，也屬于慢性肝炎的范疇，要做好鑒別診斷。根據(jù)世界胃腸學(xué)大會(huì)和國(guó)際肝病學(xué)會(huì)的建議，慢性肝炎從病因、組織學(xué)和臨床3方面進(jìn)行分類和評(píng)估。慢性肝炎的藥物治療應(yīng)包括病因治療(如抗病毒)，改變病理和病理生理(如：抗肝纖維化，降低門靜脈壓力)，改善生化指標(biāo)(如降低ALT，提高血漿白蛋白)；調(diào)節(jié)免疫(如用激素治療自身免疫性肝炎)，治療并發(fā)癥等。同時(shí)，對(duì)病人的健康教育和心理治療也十分重要。當(dāng)前在慢性病毒性肝炎治療上由于商業(yè)操作的干擾和學(xué)術(shù)水平的滯后，存在著不少誤區(qū)。相當(dāng)多的中西藥或治療方法都聲稱具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用，實(shí)際上這些見于媒體廣告中的“藥物”大多是保健食品沒藥審批號(hào)，有些保肝藥僅有降酶作用，而無實(shí)質(zhì)上的抗病毒效果。有的藥在細(xì)胞模型中有抗病毒作用，但在臨床應(yīng)用這些藥物，需將劑量增加數(shù)百倍，才可能達(dá)到在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中抑制病毒的有效濃度。少藥物對(duì)化學(xué)性肝損害模型有效，但病毒性肝炎的病原和發(fā)病機(jī)制與實(shí)驗(yàn)性肝炎截然不同，豈能將動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床試驗(yàn)混淆。有一些論文聲稱某種藥或療法有效，但經(jīng)不起科學(xué)的檢驗(yàn)和時(shí)間的考驗(yàn)。這種貌如客觀的論文，實(shí)際是偽科學(xué)，最后自欺欺人。要克服這些誤區(qū)和誤導(dǎo)，要大力宣傳循證醫(yī)學(xué)，遵循藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范(GCP)的原則，進(jìn)行客觀的、公正的和科學(xué)的試驗(yàn)，不受商業(yè)操作干擾。作者擬對(duì)在肝炎和肝病研究中的GCP問題，在另文中介紹。

 

　　在治療慢性肝炎方面，醫(yī)生應(yīng)仔細(xì)聽取病人的主訴和閱讀各項(xiàng)檢查結(jié)果要做到：

 

　　①全面了解病人患病的過程

 

　　②對(duì)病人目前的狀況作一系統(tǒng)評(píng)估

 

　　③估計(jì)病人今后發(fā)展的趨勢(shì)和預(yù)后

 

　　④根據(jù)以上的了解作出治療的方案選擇，包括基本策略、方法及治療階段

 

　　⑤對(duì)治療的實(shí)施進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)，并作出及時(shí)和必要的修改。臨床醫(yī)生對(duì)病人要具有同情心、責(zé)任性和嚴(yán)謹(jǐn)性。醫(yī)生應(yīng)從病人的病情、心理狀態(tài)、生活質(zhì)量、工作情況和家庭綜合考慮，將治療方案和方法的有效性、安全性、不足之處、可能的不良反應(yīng)、經(jīng)濟(jì)化費(fèi)等告訴病人和家屬，共同商討，最后作出雙方均認(rèn)可的決定。在整個(gè)治療過程中，要做好病史及病程的記錄，作為完善治療方案的重要證據(jù)。

 

 

　　1 慢性乙型肝炎的抗病毒治療

 

　　慢性乙型肝炎臨床過程和自然史取決于病毒復(fù)制周期和宿主免疫應(yīng)答。其病程一般可概括為：免疫耐受期，免疫標(biāo)記激活(病毒清除期)和病毒整合于宿主DNA三個(gè)階段，但不能截然分開，有分叉。治療的目的是能持續(xù)抑制或中止病毒的復(fù)制，減少肝細(xì)胞的損傷，改變性肝炎的自然史，阻止演變?yōu)?a title=肝硬化吃什么藥 href=http://m.358cha.cn/hepatopathy/hepatocirrhosis/ >肝硬化和肝癌。目前國(guó)際上公認(rèn)和正式批準(zhǔn)的抗乙型肝炎病毒藥物為α-干擾素(IFN-α)和拉米夫定，其他一些新藥在積極開發(fā)中。國(guó)內(nèi)常用的免疫調(diào)節(jié)劑如：胸腺肽、免疫核糧核酸、胎盤肽、胎盤轉(zhuǎn)移因子、左旋咪唑、卡介苗等，中草藥制劑如：甘草酸、苦參素(氧化苦參堿)、苦參堿、豬苓多糖、云芝多糖等，均未能證實(shí)確有抗乙肝病毒的效果，需作進(jìn)一步嚴(yán)格的雙盲隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)(RCT)，應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)(EBM)的原則進(jìn)行考核。

 

　　1. 1抗乙肝病毒藥的現(xiàn)況

 

　　理想的抗乙型肝炎病毒藥，至少應(yīng)具有下列特點(diǎn)：

 

　　①具有很強(qiáng)抑制HBV復(fù)制的效力。一般來說，服藥后病人血清內(nèi)病毒載量至少下降2log10-3log10以上。

 

　　②安全性好；長(zhǎng)期服用毒性低，藥物相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率很低，無致癌或致畸作用。

 

　　③作用持久，停藥后發(fā)生反跳少。

 

　　④耐藥性低、HBV發(fā)生耐藥性變異株的機(jī)率低。

 

　　⑤同時(shí)具有激活宿主抗病毒的免疫應(yīng)答。

 

　　⑥最終清除體內(nèi)病毒，特別是能清除肝細(xì)胞和單個(gè)細(xì)胞內(nèi)HBV的cccNDA。目前開發(fā)的幾種核苷類新藥與理想的藥物尚有相當(dāng)差距，但如能合理聯(lián)合應(yīng)用，包括與其他免疫調(diào)節(jié)劑的配合，仍可能取得較好的療效。到2002年底，進(jìn)入臨床試驗(yàn)的核苷類藥物有：阿德偉(Gilead開發(fā))、恩替卡韋(BMS)、依曲西他平(Triangle)、Ly582563(又稱MCC-478，Eli Lilly開發(fā))、克力夫定(Triangle)、L-Fd4C(Achillion)、LdT和valLdC(Idenix)、AM365(Amrad)和DAPD(Triangle)。其中阿德福韋(Adefovir dipivoxil)最近已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)(2002年9月)上市，在國(guó)內(nèi)由GSK啟動(dòng)，于2002年12月進(jìn)行臨床試驗(yàn)。恩替卡韋(Entecavir)國(guó)內(nèi)已完成I、II期臨床試驗(yàn)，準(zhǔn)備啟動(dòng)III期臨床試驗(yàn)。在國(guó)外已基本完成III期臨床試驗(yàn)。過去幾種曾試用于治療慢性乙型肝炎的藥物如：阿糖腺苷(單磷酸鈉)、阿昔洛偉、泛昔洛韋、更昔洛韋、磷甲酸鈉，在國(guó)外均未進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)，已淘汰，無發(fā)展前景。國(guó)內(nèi)不宜對(duì)此進(jìn)行低水平重復(fù)的研究。

 

　　1.2 α-干擾素(IFN-α)

 

　　α-干擾素系一種細(xì)胞因子，它并不直接殺滅或抑制病毒，而是作用于靶細(xì)胞的受體，激活細(xì)胞的抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用，發(fā)揮效果。干擾素有幾種，其抗病毒活力有所不同，要仔細(xì)選用。

 

　　1.2.1 IFN的療效

 

　　近期療效：4個(gè)月療程，顯效率達(dá)30%-40%(指ALT復(fù)常，DNA陰轉(zhuǎn)，HBeAg陰轉(zhuǎn))，20%達(dá)到血清轉(zhuǎn)換(HBeAg陽性轉(zhuǎn)為抗-HBe陽性)。1項(xiàng)匯總分析15個(gè)RCT共837例的結(jié)果提示，HBsAg陰轉(zhuǎn)率為7.8%(對(duì)照為1.8%)，HBeAg陰轉(zhuǎn)率為33%(對(duì)照為12%)，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率為37%(對(duì)照17%)[2、3]。

 

　　遠(yuǎn)期療效：凡達(dá)到HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換病人約80%-90%持續(xù)有效，其中約30%病人可獲得HBsAg陰轉(zhuǎn)，HBV DNA(PCR)陰轉(zhuǎn)，但能徹底清除體內(nèi)病毒者僅占少數(shù)。有一項(xiàng)9年長(zhǎng)期隨訪的研究結(jié)果，肝硬化和肝癌的發(fā)生率降低，生存期比對(duì)照組延長(zhǎng)。即使未達(dá)到血清轉(zhuǎn)換的病人，也有實(shí)質(zhì)上的好處。另一項(xiàng)研究表明，長(zhǎng)期持續(xù)緩解的病人，肝組織學(xué)的進(jìn)展變慢，肝硬化和肝癌的發(fā)生率降低，死于肝病的發(fā)生率減少。根據(jù)經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，干擾素治療的成本/效果和成本/效益均優(yōu)于對(duì)照組。

 

　　影響干擾素療效的因素：HBeAg陽性，ALT≥2ULN(正常值上限)，肝組織學(xué)壞死，炎癥活動(dòng)性較高，HBV DNA輕中度增高，女性，較近期感染和無肝硬化的病人，治療應(yīng)答較好。ALT正常，HBeAg陰性，肝組織學(xué)基本正常或輕度活動(dòng)，新生兒期感染，病程長(zhǎng)，肝硬化，合并HIV或HCV者療效差。

 

　　1.2.2 病人的選擇

 

　　①慢性乙型肝炎病人：HBeAg陽性，HBV DNA陽性(斑點(diǎn)雜交法陽性，或定量法>105拷貝/ml)，ALT≥2ULN、<10 ULN，膽紅素小于25μM/L。②HBeAg陰性，抗-HBe陽性，HBV DNA陽性病人，可能為前C區(qū)變異，療效較差，易復(fù)發(fā)。③處于免疫耐受期病人，ALT正常患者，療效差，不宜應(yīng)用。④HBeAg陽性、HBV DNA陽性，ALT增高者，代償期肝硬化必要時(shí)可考慮，但需慎用，不良反應(yīng)大。可從小劑量開始逐浙增加。⑤失代償性肝硬化禁用。

 

　　1.2.3 劑量、療程

 

　　5MU，每周3次，皮下注射。歐美用10MU，一周3次，或5MU，每日一次。療程4-6月。

 

　　1.2.4 不良反應(yīng)

 

　　流感樣癥狀、乏力、厭食、關(guān)節(jié)疼痛、體重減輕、脫發(fā)、白細(xì)胞和/或血小板減少、抑郁、睡眠差、激動(dòng)、自身抗體和自身免疫病等。

 

　　1.3 拉米夫定(Lamivudine,3TC,賀普丁)

　　

　　作用機(jī)制為抑制病毒DNA聚合酶(反轉(zhuǎn)錄酶)，和阻止病毒的復(fù)制。但不能清除細(xì)胞內(nèi)HBV的cccDNA，故停藥后，又可能出現(xiàn)病毒復(fù)制。長(zhǎng)期應(yīng)用，在宿主的免疫應(yīng)答配合下，可達(dá)到長(zhǎng)期的穩(wěn)定，HBeAg/抗-HBe的轉(zhuǎn)換，ALT正常，肝細(xì)胞學(xué)明顯改善。

 

　　1.3.1 療效

　　

　　拉米夫定能有效地抑制乙型肝炎病毒(HBV)的復(fù)制，減少血液 和肝臟內(nèi)病毒的載量，從而減輕肝臟的炎癥、壞死和纖維化，清除HBeAg和促進(jìn)HBeAg/抗-HBe的血清轉(zhuǎn)換，提高病人的生存質(zhì)量。療效與治療前ALT水平、HBV DNA載量、肝臟病變程度有關(guān)。一般來說療程較長(zhǎng)療效也較好，但是長(zhǎng)期治療導(dǎo)致病毒出現(xiàn)YMDD變異的機(jī)率也相對(duì)增加。所以要平衡這個(gè)矛盾，選擇合適的對(duì)象是關(guān)鍵。根據(jù)作者等III期臨床試驗(yàn)3年總結(jié)，凡治療前ALT>2ULN者，其HBeAg陰轉(zhuǎn)率和血清轉(zhuǎn)換率分別為42%和34%，而ALT正常者，HBeAg陰性、抗-HBe陽性，HBV DNA陽性的病人僅為10%和9%(p<0.01)。

 

　　1.3.2 病人的選擇

 

　　①慢性乙型肝炎病人，HBsAg持續(xù)陽性6個(gè)月以上，不論HBeAg陽性或陰性，HBV DNA陽性(或>105拷貝/ml)，年齡>12歲，體重>33kg，治療前一個(gè)月至少1-2次ALT>2ULN。

 

　　②非活動(dòng)性慢性病毒攜帶者，HBsAg陽性病人，即使HBeAg和/或HBV DNA陽性，ALT正常者，不宜治療。應(yīng)定期隨訪觀察。

 

　　③慢性乙型肝炎病人，如ALT在1-2ULN之章是否需治療，尚不明確。最好作肝活檢，如組織學(xué)有明顯壞死和炎癥，則治療效果好。如在過去3-6個(gè)月內(nèi)ALT反復(fù)波動(dòng)，至少有1-2次>2ULN，則也可考慮治療，否則暫緩，定期觀察。

 

　　④失代償性肝硬化準(zhǔn)備作肝移植的病人，應(yīng)在術(shù)前4-6周開始用拉米夫定，同時(shí)在術(shù)中和術(shù)后加用高效價(jià)乙肝免疫球蛋白。

 

　　⑤失代償性肝硬化是否可用拉米夫是一個(gè)難題。因?yàn)槭Т鷥斝愿斡不�的每年死亡率約為20%-40%。拉米夫定作用是抑制病毒，不能逆轉(zhuǎn)肝臟的嚴(yán)重病變和門靜脈高壓。其近期療效取決于病人肝臟疾病的程度。治療前血清膽紅素增高明顯，肌酐異常和HBV DNA高載量者，療效差[4]。建議應(yīng)經(jīng)有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)部門及單位倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，在有經(jīng)驗(yàn)的專科醫(yī)師指導(dǎo)下，謹(jǐn)慎地進(jìn)行臨床研究和總結(jié)經(jīng)驗(yàn)。

 

　　1.3.3 劑量和用法

 

　　每日一次，每次1片(100mg)。減量可影響療效。腎功能不全者，根據(jù)血清肌酐和肌酐清除率調(diào)整劑量。

 

　　1.3.4 療程和停藥

 

　　對(duì)于HBeAg陽性病人，療程至少1年，如無不良反應(yīng)，可延長(zhǎng)到出現(xiàn)HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換，斑點(diǎn)雜交法HBV DNA陰性(或PCR定量法病毒載量<105拷貝/ml)，再繼續(xù)服用6個(gè)月，然后停藥，約60%-80%病人可持續(xù)有效。對(duì)HBeAg陰性病人如果有效，至少需治療2年或以上，血清病毒載量>105拷貝/ml的可再用拉米夫定治療，仍可有效。至于停藥后臨床與可能出現(xiàn)ALT反跳或病情加重的現(xiàn)象，其結(jié)果最終取決于病人治療前肝臟代償功能。對(duì)一般慢性肝炎而言，即使反跳或復(fù)發(fā)，經(jīng)適當(dāng)處理，能渡過難關(guān)。如肝臟病變嚴(yán)重，失代償者，可發(fā)生嚴(yán)重后果。所以治療前對(duì)病人做全面的評(píng)估和選擇，以及治療中加強(qiáng)觀察，十分重要[5]。

 

　　1.3.5 病毒的變異及臨床處理

 

　　長(zhǎng)期應(yīng)用拉米夫定，由于病毒對(duì)藥物的選擇作用，可出現(xiàn)變異，主要的變異是HBV聚合酶的活性區(qū)發(fā)生YMDD(酪-蛋-門冬-門冬氨酸)，其蛋氨酸(M)被頡氨酸或異亮氯基酸所取代(M552V，M551I)，這往往同時(shí)伴有528位亮氨酸被蛋氨酸所取代。HBV發(fā)生YMDD變異后對(duì)拉米夫定可能發(fā)生耐藥，臨床上可有HBV DNA增高，ALT反跳伴有臨床癥狀加重。但并不一定有臨床惡化和復(fù)燃。一般不應(yīng)停藥，仍應(yīng)繼續(xù)用拉米夫定，大多數(shù)病人仍可持續(xù)有效或穩(wěn)定。對(duì)少數(shù)病情加重和失代償?shù)牟∪耍�加�?qiáng)支持和對(duì)癥治療。

 

　　1.3.6 需進(jìn)一步研究的問題

 

　　失代償性肝硬化如有病毒明顯復(fù)制能否用拉米夫定。首先要明確拉米夫定是抗病毒藥，不能逆轉(zhuǎn)肝臟結(jié)構(gòu)終末期的改變及其并發(fā)癥，肝移植是首選的治療。其次，失代償性肝硬化預(yù)后差，合理應(yīng)用拉米夫定可提高近期生存率，但不能改變其結(jié)局。另一方面，應(yīng)用拉米夫定時(shí)出現(xiàn)的病毒YMDD變異，可能使病情惡化，使臨床處于兩難的境地，因此如何合理應(yīng)用，要權(quán)衡利弊，審時(shí)度勢(shì)，經(jīng)醫(yī)院行政管理部門和倫理委員會(huì)同意，與病人及家屬說明后作出明智的選擇。

 

　　1.3.7 聯(lián)合用藥

　　

　　國(guó)外幾個(gè)大系列的隨機(jī)對(duì)照研究并未證明拉米夫定聯(lián)合干擾素能提高療效，反之不良反應(yīng)發(fā)生增高。聯(lián)合用藥應(yīng)有明確的理論依據(jù)，遵循我國(guó)GCP原則，經(jīng)有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)部門的批準(zhǔn)，根據(jù)循證醫(yī)學(xué)原則設(shè)計(jì)方案，才可實(shí)施。目前已出現(xiàn)不少盲目合并用藥的現(xiàn)象，這些沒有事實(shí)依據(jù)的聯(lián)合用藥，如三聯(lián)、四聯(lián)、五聯(lián)療法等，不僅浪費(fèi)了資源，并已出現(xiàn)一些嚴(yán)重的不良反應(yīng)，對(duì)此不能給予支持。

 

 

　　2 慢性丙型肝炎的抗病毒治療

 

　　丙型肝炎特別是慢性丙型肝炎的治療。以重組α干擾素為首選。近10年來，慢性丙型肝炎的治療歷經(jīng)了5個(gè)階段，療效顯著提高(見表1)。

 

　　2.1 病人的選擇

 

　　①抗-HCV陽性，HCV RNA陽性，ALT增高的慢性丙型肝炎病人。②抗-HCV陽性，HCV RNA陽性，ALT增高的丙型肝炎所致的代償性肝硬化。③抗-HCV陽性，HCV RNA陽性，ALT正常的人一般不宜治療。可作肝活檢如壞死、炎癥或肝纖維化明顯可考慮治療。④僅抗-HCV陽性，HCV RNA陰性病人，不宜治療。⑤急性丙型肝炎病人，抗-HCV陽性，HCV RNA陽性，ALT增高者，單用干擾素治療效果好，療程一般只需6個(gè)月。

 

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　表1 慢性丙型肝炎治療的進(jìn)展

 

治療方 持續(xù)病毒應(yīng)答率(SVR)

干擾素3MU tiw*6月 12%-15%

干擾素3Mu tiw*12月 15%-25%

PGE干擾素180μg/d*12月 44%-69%

干擾素3Mu tiw*12月

利巴韋林(0.8-1.2g/d)*12月 33%-47%

PEG干擾素180μg/d*12月

利巴韋林0.8-1.2g/d*12月 45%-75%

 

 

　　　　　　　　　注：HCV基因型型的SVR較低，SVR為40%-51%

 

　　2.2禁忌證

 

　　失代嘗性肝硬化，骨髓抑制，未控制的糖尿病，自身免疫或自身免疫性肝炎，憂郁癥，甲狀腺疾病，腎功能不全，精神病患者。

 

　　2.3 療效及評(píng)估

 

　　療效評(píng)估的終點(diǎn)可分為：治療結(jié)束的療效(ETR)和停藥6個(gè)月后的持續(xù)療效(SR)。

 

　　評(píng)估指標(biāo)包括：肝臟生化功能(ALT)，病毒載量(PCR定性陰性或定量<50IU/ml)和肝細(xì)胞織學(xué)評(píng)估(METAVIR評(píng)分)。以持續(xù)病毒應(yīng)答率(SVR，Sustained Virological Response)為最重要的臨床療效指標(biāo)[6]。凡達(dá)到SVR者，其肝功能、肝組織學(xué)和生活質(zhì)量均顯著改善，肝硬化和肝癌發(fā)生率明顯減少。

 

　　2.4 藥物的選擇

 

　　國(guó)內(nèi)供應(yīng)的α-干擾素(IFN-α)有：IFN-α2a,IFN-α2b,IFN-α1b和重組復(fù)合干擾素(CIFN)，前3者用量為3MU，后者為9μg或15μg，均為皮下注射、每周3次(tiw),療程12個(gè)月。合并應(yīng)用口服利巴韋林(800-1200mg/d), 利巴韋林劑量應(yīng)根據(jù)體重適當(dāng)調(diào)整，中國(guó)人大多用800-1000mg/d.目前歐美國(guó)家以應(yīng)用聚乙二醇化干擾素(PEGIFN)聯(lián)合利巴韋林為首選[7]。如病人因明顯貧血，不適應(yīng)利巴韋林，則可單用PEG IFN。PEG IFN有2種，為PEG IFN-α2a(Pegsys)和PEG IFN-α2b(PEG Intron A),分子量分別為40 kD和12kD，清除半衰期分別為77h-90h和36h-40h,由于PEG IFN在血內(nèi)存留時(shí)間長(zhǎng)，可持續(xù)抑制病毒，僅需每周注射1次。PEG IFN-α2a 的劑量為180μg，PEG IFN-α2b 劑量為0.5-1.0μg/kg。PEG IFN在國(guó)外已批準(zhǔn)治療慢性丙型肝炎，國(guó)內(nèi)預(yù)計(jì)在2003年第3季度上市。

 

　　2.5 影響療效的因素

 

　　年齡、性別、病毒基因型、血液病毒載量、肝纖維化程度、飲酒、合并HIV感染、脂肪肝等，均影響療效。特別是基因型的影響最大，基因?yàn)?、3型的療效比1、4、5或6型為優(yōu)，病毒載量<3.5*106拷貝/ml者的療效比大于此數(shù)字者為好[8]。

 

　　2.6不良反應(yīng)

 

　　干擾素的不良反應(yīng)見前，但由于療程長(zhǎng)，更應(yīng)嚴(yán)密觀察其不良反應(yīng)，特別對(duì)精神神經(jīng)系、血液系、甲狀腺和自聲免疫病。合并用利巴韋林可發(fā)生溶血性貧血，如血紅蛋白比療效前減少10%或以上，考慮減量，如血紅蛋白減少到≤50g/L,則應(yīng)停用。

 

　　2.7幾個(gè)要研究的問題

 

　　早期停藥：如治療3個(gè)月后，HCV RNA下降不顯著(<102拷貝/ml)，就應(yīng)考慮停用。再繼續(xù)原方案治療，達(dá)到SVR的機(jī)會(huì)很小，應(yīng)該改用其他方案。復(fù)發(fā)和無效病人的再治療：復(fù)發(fā)是指ETR有效，停藥后又復(fù)發(fā)，這時(shí)再用IFN或PEG IFN加利巴韋林仍可有效，療程可延長(zhǎng)到18-24個(gè)月，需注意不良反應(yīng)。無效系指在治療期間，不出現(xiàn)病毒應(yīng)答的療效，這時(shí)應(yīng)改換方案。肝移植后發(fā)生丙肝的治療：原則上與慢性丙型肝炎相同，但療效不一定很好。合并HIV感染；首先應(yīng)考慮病人的免疫狀態(tài)，如臨床穩(wěn)定期，CD4>200μl，用IFN或PEG IFN加利巴韋林可有效。

 

　　3.5 偶然再次給藥，又發(fā)生肝損害

　　

　　3.6 可出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增多(>6%)

 

　　3.7 有肝內(nèi)膽汁淤積或肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損害的病理與臨床征象

 

　　3.8 藥物誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)假陰性多，有誘發(fā)肝功能衰竭的危險(xiǎn)，我國(guó)少用。

 

　　4 治療原則

 

　　4.1 停用可疑損肝藥物

 

　　4.2 給予護(hù)肝治療，包括維生素等支持治療(一般同肝炎)，如病情嚴(yán)重可使用人工肝

 

　　4.3 應(yīng)用特殊解毒劑，如N-2酰半胱氨酸、還原型谷胱甘肽(泰特、古拉丁)、凱西萊、肝泰樂、易善復(fù)(必需磷脂)等。N-2酰半胱氨酸可降低撲熱息痛所致急性肝衰病死率。

 

　　4.4 藥物性膽汁淤積，可選用腺苷蛋氨酸(思美泰)500-1000mg靜滴，qd,熊去氧膽酸300-600mg/d，短程腎上腺皮質(zhì)激素，苯巴比妥(酶誘導(dǎo)作用)，消膽胺8-12g/d。可選用。

 

　　5 常見引起肝損藥物

 

　　5.1 抗菌藥物 青霉素G僅有少數(shù)報(bào)道，半合成青霉素中有可能引起肝損者，如阿莫西林、苯唑西林(青Ⅱ)、羧芐西林鈉、紅霉素、四環(huán)素、磺胺藥、呋喃妥因、氯霉素、克林霉素、灰黃霉素、酮康素、異煙肼、利福平、氨苯砜等，PAS能引起5%病例的藥物性過敏反應(yīng)，1%患者表現(xiàn)為淤膽型肝炎。酮康唑引起肝損的報(bào)告已千余例，主要是淤膽，有數(shù)例引起死亡。氟孢嘧啶也有肝損的報(bào)道。

 

　　5.2 解熱鎮(zhèn)痛藥 對(duì)乙酰氨基酚、卡馬西平、阿司匹林、吲哚美辛、雙氯芬酸、萘普生、炎痛喜康、消炎痛均可引起淤膽性肝炎，水楊酸類可引起脂肪肝。

 

　　5.3 鎮(zhèn)靜類藥 安定、苯巴比妥、氯丙嗪、奮乃靜、丙咪嗪、丙戊酸、苯妥因鈉、三氯雙銅等

 

　　5.4 心血管藥 肼苯達(dá)嗪、巰甲丙脯酸(卡托普利)、硝苯地平、心得安、胺碘酮、洛伐他丁、心舒寧；降脂藥中吉非羅齊、非諾貝特

 

　　5.5 降糖藥 格列齊特、甲苯磺丁脲(甲糖寧)、氯磺丙脲、氯磺丁脲、優(yōu)降糖、美他已脲，妥拉磺尿

 

　　5.6 抗甲狀腺藥 甲(丙)基硫氧嘧啶、甲亢平(卡比巴唑)、他巴唑

 

　　5.7 H2受體陰滯劑 如西米替丁、雷尼替丁等

 

　　5.8 抗癌藥 氨甲蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、依托泊甙

 

　　5.9 性激素藥 已烯雌酚、炔雌醇、他莫昔芬、孕酮、睪酮等

 

　　5.10 麻醉藥 氨烷以及咖啡因、茶堿等。

 

　　6 引起肝損中草藥

 

　　6.1 藥物

 

　　6.1.1 植物類 黃藥子、川楝子、望江南子、油桐子、蒼耳子、蓖麻子、雅膽子、雷公藤、龍葵、番瀉葉、大黃、澤瀉、山道年蒿、紅茴香、桑寄生、姜半夏、棉籽、薄黃、千里光、紫金牛、農(nóng)吉利(野百合)、白芨、元胡、防已、金不換、艾葉、虎杖、石榴皮、酸棗根皮、五倍子、巴豆、相思子、貫眾、歐亞薄荷、地榆、水田七、土三七、蘇鐵、蕓香、冬青葉、四季青、桑樹、丁香、合歡皮、土荊芥、大楓子、天花粉、貓尾草、肉豆蔻、麥角、商陸、罌粟、烏頭、常山、石蒜、麻黃、黃芩、廣豆根、芫花、蛇莓、白果、及已。

 

　　6.1.2 動(dòng)物類 紅娘子、魚膽、青娘子、斑蝥、蜈蚣、穿山甲等。

 

　　6.1.3 礦物類 膽礬、黃丹(密陀僧)、硫磺、雄黃、砒霜等。

 

　　6.1.4 中成藥 壯骨關(guān)節(jié)丸服20-40d可發(fā)生藥物性肝病、大活絡(luò)丸、六神丸(蟾素)、首烏片、甘草片(30-40片/d-100片/d出現(xiàn)肝損)、復(fù)方青黛丸、小柴胡湯、蟾皮膠囊、牛黃解毒片、疳積散、百消丹、消核丸等。

 

　　6.1.5 注射液：參麥、復(fù)方丹參針、四季青、雙黃連等注射液均有報(bào)道致肝損。

 

　　6.1.6 外用藥：虎杖、老虎節(jié)、石榴皮、黃滄葉、按葉、地榆、酸棗根皮、五倍子等實(shí)驗(yàn)對(duì)肝臟有嚴(yán)重?fù)p害，近報(bào)道老虎節(jié)引起重肝5例，故外用藥也不容忽視。

 

　　6.2 引起肝損的可能原因

 

　　6.2.1 中草藥本身 成分十分復(fù)雜，產(chǎn)地、種植、采集、加工、炮制、運(yùn)輸、貯存等多環(huán)節(jié)中均可污染及影響成分變化及藥效、劑量、用法(如靜注、肌注)，方劑與成藥，藥味過多成分更復(fù)雜，相互作用的產(chǎn)物影響等。

 

　　6.2.2 人為因素 認(rèn)為中草藥無毒性，長(zhǎng)期服用，誤導(dǎo)誤用，人為擴(kuò)大偏方、秘方療效，病人不遵醫(yī)囑，自服或誤服某些有毒的中草藥，機(jī)體的狀態(tài)(營(yíng)養(yǎng)、年齡、免疫功能、疾病情況、過敏體質(zhì)、遺傳背景等)，個(gè)別醫(yī)生不懂藥理，亂配、濫用，幾十味組成一方。要慎記“見藥三分毒”的古訓(xùn)，中病即止，不濫用、不隨意超量使用，不盲目使用“土方”、“秘方”。

 

 

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