論文集4-如何運用循證醫學評價肝病藥物的療效

 

四川大學華西醫院感染病中心生物治療國家重點實驗室 趙連三
衛生部中國循證醫學中心 李幼平

一、什么是循證醫學
　　循證醫學（evidence-based medicine）是一門新興的交叉學科。其核心思想是：任何醫療決策的制定均應遵循科學證據。在疾病的診療過程中，醫生應綜合考慮專業的知識與現有最好的臨床研究證據、以及就醫者本人的選擇，為其做出最佳的醫療決策，這是對傳統醫學模式的挑戰。
　　盡管循證醫學的歷史不長，現已發展成為一種新的醫學思維模式，正在對醫學領域產生深遠的影響。不僅醫學界對在臨床中開展循證醫學的必要性已有認識，循證醫學的概念也延伸到醫學教育、衛生管理決策、衛生經濟學評價等分支學科領域，被政府相關部門，乃至非醫學領域的部門所接受，取得了巨大的社會效益和經濟效益。目前，全世界已有許多國家成立了循證醫學中心，中國循證醫學中心于1997年7月在華西醫科大學(現名四川大學華西醫院)成立，在衛生部主要領導的親自指導下，開展面向全國的循證醫學培訓工作和國際交流協作，并出版《中國循證醫學雜志》。
二、循證醫學產生的歷史背景
　　循證醫學的興起和發展具有其重要的經濟社會背景和歷史條件。
（一）傳統醫學面臨的困境
　　傳統醫學以經驗醫學為主，作為一個優秀的臨床醫生沒有足夠的臨床經驗是不行的。但個人的經驗存在局限性。“吃老本”、“想當然”、“人云亦云”的狀況難以適應日新月異的醫學發展形勢。許多看似很有道理的治療措施和專家經驗，經過大樣本隨機臨床對照試驗（randomized controlled tria1s， RCT）分析驗證后被否定，從而最終淘汰或限制了一些無效，甚至有害的治療措施。例如，過去常用靜注高滲葡萄糖脫水以減輕腦水腫，而RCT研究證明，此療法對病人弊大干利，現在臨床己很少有人再使用。
（二）有限衛生資源與無限需求沖突的挑戰
　　20世紀中葉以來，隨著經濟的發展，人口增長和老化、新技術和新藥物的應用、人類健康需求層次的提高等原因，醫療費用以高于國民生產總值的速度增長，已超過了社會經濟的總體承受能力。而高新技術、高檔藥品的推出，客觀上更加劇了這一矛盾，已成為社會關注的熱點。有報道指出，我國每年用于乙肝診療的費用超過500億人民幣；但據不完全統計，其中20%左右屬于“過度診療”，這些“過度診療”使患者蒙受巨大的經濟損失，同時也使疾病治療變得復雜，甚至使病情加重。如何在保證或提高醫療質量的前提下，合理應用現有藥物和診治措施，控制醫療費用上漲，已經成為臨床醫生的責任。而做到這一點，必須做到臨床決策的科學化。
（三）信息時代知識更新的挑戰
1�毙畔⒊�負荷隨著科技的迅猛發展，舊的醫學知識需要不斷更新，而我們處于一個知識爆炸的時代，科技信息量的年增長率約6��7％。僅以1992年計，全世界每年約有200萬篇生物醫學文獻發表在2萬多種生物醫學雜志上。然而，由于研究質量的參差不齊，和某些權威、專家經驗的失誤，以至于在浩如煙海的醫學信息中，充斥著大量相互矛盾的報道，讓人無所適從。但臨床醫生工作忙碌，只能擠出少量時間用于閱讀文獻，難以最大限度地篩選出自己所需要的可靠信息
2�睓嗤�的意見并非“句句是真理”一些醫生的知識更新過分依賴于專家們的講課。專家們具有豐富的臨床經驗，由于多種原因，對本領域的國內外信息有較多了解，他們的學術傳授和交流肯定十分重要。但是，作為一種客觀規律，任何一位專家的知識仍然有其局限性和片面性，沒有人能夠“句句是真理！”。在循證醫學對證據的質量分類中，專家意見的參考價值被列入最低一級。因此，不能以“某專家的意見”作為指南針亦步亦趨。
3�睂π滤幍娜�面認識存在實際的困難近20年來，制藥業迅速發展，為人類戰勝疾病增加了很多手段和選擇。不過，一個值得注意的傾向是，一些臨床醫生的知識更新僅僅依賴于藥品介紹推廣會；但眾多令人眼花繚亂的產品和療法推介，也給醫生的治療決策和用藥帶來了困擾。在一定程度上，這些活動帶來了某些新知識；但企業畢竟需要營利。對這些帶有商業性的產品推廣活動中以各種形式所提供的信息，醫生必須保持清醒的、分析的頭腦，以“實踐是檢驗真理的唯一標準”的原則來審視。
　　對事物的全面認識需要一個過程，這也是新藥本身所內含的固有規律。但歷史證明，有的產品來不及經過嚴格的臨床驗證就進入了醫療市場；有的藥物雖然通過相關的審批程序，但經過一段時間的大規模應用后，其實際的有效性，以及潛在的某些毒副作用才逐漸被人們認識。這方面已有許多慘痛教訓。例如，曾廣泛用于治療高血壓的硝苯地平雖然能降低血壓，卻可增加發生心肌梗死和死亡的風險。早孕反應的藥物“反應�！�，經過臨床使用多年后才察覺到其致畸作用，當最終達成共識將其禁用時，已導致上萬名嬰兒畸形。其實，當時早有學者指出其潛在的副作用，惜未引起臨床重視。
三、如何在臨床肝病藥物的療效評價中實施循證醫學
　　循證醫學的核心思想是，要求醫師慎重地分析臨床研究的報告，從中獲取最新最好的證據，用于指導解決臨床問題。
（一）實施循證醫學的步驟
1�� 找什么證據 (提出臨床需要解決的問題，例如，什么是乙肝患者停用拉米夫定的時機，對于停用拉米夫定后出現病情惡化加重的患者，什么是最佳的處理方案)；
2�� 如何查找證據 (有效地尋找和使用資料，對其進行分析和評估)；
3�� 如何運用這些證據解決臨床問題。
（二）證據分級：
　　循證醫學的證據主要來源于人體臨床研究的結果。按質量和可靠程度，將證據分為五級（可靠性依次降低）：
Ⅰ級：對全部隨機對照試驗的系統評價／Meta分析。
Ⅱ級：樣本量足夠的單個RCT。
Ⅲ級：雖有對照組，但未用隨機方法分組的臨床研究報告。
Ⅳ級：無對照的病例觀察或描述性研究。
Ⅴ級：專家意見。
　　其中，合格的Ⅰ級和Ⅱ級證據具有最好的質量和可靠性。大樣本多中心的RCT有助于評價現有某些藥物或療法的療效及不良反應；但是，實踐中并非都能做到這一點。不過，通過高質量的系統評價或嚴格的Meta分析，仍可獲得科學可靠的評價結論。系統評價（systematic review，SR）是按照所提出的問題，全面收集所有相關而且可靠的RCT，并進行科學的定量合成，即薈萃分析（Meta分析），從而得出綜合可靠的結論，指出：這種藥物或療法究竟有效、無效、或尚需進一步研究。目前發達國家已將SR和RCT的結果作為制定治療指南的主要依據。
四、循證醫學在肝病研究中的應用
（一）正確評價肝病藥物的療效
　　近年來，藥物品種迅速增加，國內常用的處方藥物已逾7000種。其中，包括許多肝病治療藥物，若干具有抗病毒作用的新藥也研制成功，例如：核苷類似物（拉米夫定、阿德福韋等）、百賽諾、苦參素、(-干擾素、長效干擾素（派羅欣、佩樂能等）。臨床醫生的責任是，應用循證醫學的思想掌握對該藥的科學評價；同時，在新藥應用的過程中加強對病人的觀察。例如，長效干擾素（例如派洛欣、佩樂能等）每周僅注射一次，就能保持穩定的血藥濃度水平；但另一方面，倘若一旦出現嚴重副作用（例如骨髓抑制），長半衰期的優點就反而變成值得憂慮的問題。派羅欣在中國進行臨床研究時，就發生了一例患者在用藥期間出現血栓性血小板減少性紫癜（TTP）而死亡的嚴重不良事件。又如，長期服用拉米夫定后可能導致乙肝病毒變異和耐藥現象的發生，不僅使患者病情出現反復；而且，乙肝病毒耐藥株在人群中傳播會導致何種不利影響？目前尚屬未知；而且，拉米夫定停藥后，有的患者出現病情惡化加重的報道也時有所聞。上述情況的發生有無內在規律可循？對患者預后的遠期影響如何？怎樣避免或控制此類情況的發生等等，都是一系列亟待回答的實際問題，均應由醫生在臨床決策時慎重地權衡利弊，通過循證醫學獲得科學的結論。
　　在肝病臨床研究中開展循證醫學，可以使醫師對肝病患者的診斷治療決策和預后評價有據可依；使我們不僅在疾病本身治療方面，并且在改善病人生命質量方面取得更好的效果。對于繁忙的臨床醫師，系統評價能為實施循證醫學提供最好的證據，這已在肝病臨床研究中得到廣泛的應用。例如，在Hepatology上曾發表了一篇慢性乙肝的治療參考意見。每一條治療建議均標明目前提供證據的所屬等級，供讀者參考。例如，對HBsAg陽性者，當ALT＞正常值上限2倍，肝活檢顯示中～重度肝炎活動時，治療后可以產生病毒、生化指標的改善(源自I級證據)，可能改善臨床結局(源自Ⅱ級證據)。倘若病人的ALT持續正�；蜉p度升高(＜正常2倍)，可不必治療，除非在肝活檢時顯示有明顯的壞死炎癥(源自Ⅱ級證據)等。同時，還提供了對病人進行隨訪評估的方案(源自Ⅳ級證據)，如何預防乙肝傳播的方案(源自Ⅰ～Ⅳ級證據)等。
　　這些診療建議依據于循證醫學的考核結果，有助于使病人以最小的代價（包括費用與可能的不良反應）獲得最大的利益。但是，在當前肝病研究的文章中仍然存在不少問題。即使在肝病領域的Liver、J Hepatology、Hepatolog／Gastroenterology 等4本著名雜志上，某些RCT文章的質量仍存在一些缺陷，主要是在隨機化方法、隨機隱藏、適當的盲法、樣本量的計算、每一組病人的數量等方面存在較多的問題。
　　中國循證醫學雜志2004年第11期，發表了王甦等對乙肝病毒YMDD變異后不同抗病毒療法效果的系統評價，結論是對治療方案進行正確必要的調整，其療效優于繼續單獨使用拉米夫定(源自Ⅱ－Ⅲ級證據)。最近，《肝臟》雜志也發表了胡國平等對多烯磷脂酰膽堿治療酒精肝/脂肪肝的系統評價，結論是：多烯磷脂酰膽堿治療酒精肝/脂肪肝是安全的，能夠降低患者的早期死亡率和防止患者組織學惡化(源自Ⅱ級證據)。
　　但與國外相比，中國的循證醫學發展水平差距仍然很大，表現在：
1�倍鄶滇t生開始知道“循證醫學”的概念，但對其理論和方法了解不多，缺乏從文獻中獲取證據并對證據進行評價的能力；肝病藥物的療效評價和醫療決策仍以從教科書、個人經驗、藥廠宣傳、或“權威專家”的意見為主。
2�睘榱苏�確評估藥物的療效和安全性，高質量的臨床試驗至關重要。但在我國醫學雜志上，90%以上的診斷性研究論文和79%以上的治療性論文存在著研究方法不合理的問題。肝病臨床研究方面存在的質量問題則更多，尤其是可提供I類證據的臨床資料還不夠。國內所發表的臨床試驗質量不高，有關臨床療效的研究結果不能被重復，或經不起實踐的考驗。九十年代末有人統計，肝病新藥研制的臨床研究中：雙盲隨機安慰劑的試驗僅占0��5%，隨機的對照試驗占3��9%，非隨機的對比試驗為7��9%。
　　以阻斷HBV母嬰傳播的干預措施為例，對HBV感染的孕婦是否注射乙肝免疫球蛋白？我國學者存在著重大的學術分歧，而造成歧見的原因是，目前尚拿不出符合循證醫學標準的可靠證據。近幾年來，肝病治療隨機對照臨床試驗發表的比例和數量有所上升，但研究的設計和方法學質量并無顯著提高，從而難以獲得國際同行認可。
（二）在循證醫學指導下建立藥物安全意識。
　　藥物不良反應是指，合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關或意外的有害反應；包括副作用、毒性反應、特異質反應、過敏反應、致畸、致癌、致突變反應和依賴性等。據WHO在發展中國家的一項調查表明，近年來因藥物不良反應而入院的病人占5��0％，有10％～20％的住院病人容易患藥源性疾病，其中造成了一些病例的死亡。在我國，也曾發生過多起因藥品不良反應致殘和死亡的事件。例如，某些患者服用左旋咪唑后發生播散性多灶性腦炎，甚至死亡，直至多年以后，才認識到二者之間的關系。從一定意義上講，藥物總是可能存在這樣或那樣的不良反應，關鍵是醫生有無在循證醫學指導下的藥物安全意識。沒有絕對安全的藥物，只有具備藥物安全良好意識的醫生。
　　藥物不良反應引起了很多發達國家政府的重視，采取了必要的監察及不良反應報告制度，我國規定，藥品不良反應的監測工作是藥品生產、經營、使用單位和監督管理部門的法定任務。1999年發布了《藥品不良反應監測管理辦法（試行）》。以法律形式規定：藥品不良反應的報告范圍是：上市五年以內的藥品和列為國家重點監測的藥品，應報告該藥品引起的所有可疑不良反應。上市五年以上的藥品，主要報告該藥品引起的嚴重、罕見和新的不良反應。凡發現藥品不良反應后應報告而未報告的、藥品使用說明書上應補充注明的不良反應而未補充的、未按規定報送和隱瞞藥品不良反應資料的，均屬違規行為，由藥監部門責令改正，并提請衛生行政部門給予行政處分。
五、如何使用循證醫學資源進行肝病藥物療效的評價
　　Cochrane協作網是一個國際性的非贏利的民間學術團體，旨在幫助推廣循證醫學工作。包括50個系統評價組，涉及對人類健康影響最大的病種，例如，傳染病、性傳播疾病、腫瘤等，正在逐漸涵蓋醫療保健領域的各個方面。由Cochrane協作網創建的Cochrane Library已成為獲取循證醫學資源的重要數據庫，其高質量的系統綜述被譽為提供科學證據的最佳來源。網絡資源幾乎囊括了循證醫學的各個方面：系統綜述數據庫、臨床實踐指南數據庫、循證醫學期刊、Meta-分析軟件、循證醫學教學資源和導航等，其中許多資源可免費獲取，成為臨床醫生查閱循證醫學資源的重要網站。