浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院肝膽外科　　鄭樹(shù)森

　　我國(guó)的肝移植經(jīng)過(guò)幾年的探索和奮進(jìn)，目前已經(jīng)進(jìn)入飛速發(fā)展的階段。全國(guó)每年的肝移植例數(shù)可達(dá)到1000例，一些單位還成立了專(zhuān)門(mén)的肝移植小組和肝移植病區(qū)，肝移植事業(yè)也更加專(zhuān)業(yè)化、規(guī)�；�。許多肝移植中心手術(shù)成功率超過(guò)了90%，五年生存率大于70%，移植效果已與國(guó)際先進(jìn)水平接軌。在肝移植蓬勃發(fā)展的過(guò)程中，我們積累了許多自己的經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)了一些依然存在的問(wèn)題。認(rèn)識(shí)到肝移植是一個(gè)系統(tǒng)工程，移植手術(shù)的成功才僅僅完成了一個(gè)完整工作量的1/10，肝移植圍手術(shù)期處理仍然是阻礙受體存活率及移植肝存活率進(jìn)一步提高的重要原因。因此，重視肝移植手術(shù)中的內(nèi)科問(wèn)題，積極預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生，工作仍然相當(dāng)艱巨。

1.感染問(wèn)題
　　肝移植受者的免疫抑制狀態(tài)使其容易受到各種病原微生物的侵襲，且各種感染的臨床表現(xiàn)可以很不典型，多出現(xiàn)諸如精神萎靡、頭痛、納差、全身肌肉酸痛不適等非特異性癥狀，常常容易和排斥反應(yīng)、外科并發(fā)癥混淆。所以一旦懷疑存在感染，應(yīng)該及時(shí)進(jìn)行必要的檢查明確感染、尋找病原體并著手進(jìn)行相應(yīng)的治療，否則可能會(huì)產(chǎn)生災(zāi)難性的后果�？刂聘腥镜闹攸c(diǎn)之一要放在預(yù)防上。在供體、受體手術(shù)、術(shù)后監(jiān)護(hù)及術(shù)后操作等各個(gè)環(huán)節(jié)均應(yīng)強(qiáng)調(diào)無(wú)菌概念。術(shù)后早期可根據(jù)經(jīng)驗(yàn)選擇預(yù)防用藥，但注意不可濫用抗生素，以免造成真菌的二重感染。另外必須熟悉各種類(lèi)型感染好發(fā)的時(shí)間，如細(xì)菌感染多發(fā)生于術(shù)后早期（<30天）；真菌感染多發(fā)生于術(shù)后2個(gè)月內(nèi)，常繼發(fā)于應(yīng)用大劑量免疫抑制劑、廣譜抗生素及外科并發(fā)癥造成機(jī)體抵抗力下降時(shí)；病毒感染多數(shù)發(fā)生于中期（30~180天），如CMV感染的高峰時(shí)間在術(shù)后3~8周。另外，發(fā)生急性或慢性排斥反應(yīng)及進(jìn)行各種有創(chuàng)性操作的時(shí)間均是感染發(fā)生的高危時(shí)期。這些感染好發(fā)的時(shí)間亦是我們決定預(yù)防性用藥時(shí)間及療程的依據(jù)。
　　我們對(duì)108例接受肝移植患者術(shù)后早期呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生與處理進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，得出以下結(jié)論：肝移植術(shù)后呼吸系統(tǒng)感染主要的原因是全身感染及臟器功能不良所致的全身免疫低下，與全身衰竭所致的咳嗽無(wú)力和呼吸驅(qū)動(dòng)無(wú)力；氣管插管時(shí)間的延長(zhǎng)、呼吸系統(tǒng)護(hù)理不良是肺部感染的外部原因。術(shù)后合理選擇抗生素，維持重要臟器功能、加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)是預(yù)防和治療感染的根本措施；加強(qiáng)呼吸系統(tǒng)護(hù)理，吸引痰液時(shí)嚴(yán)格的無(wú)菌操作是預(yù)防感染的最關(guān)鍵因素。肺不張的常見(jiàn)原因是痰液粘稠，排痰不暢引起的較大支氣管阻塞；稀釋痰液，充分引流，有效的抗感染是預(yù)防肺不張的重要措施；肺不張的治療稀釋痰液，加強(qiáng)胸部物理治療是治療肺不張的有效措施，對(duì)于咳嗽能力減退的患者，必要時(shí)可用纖維支氣管鏡吸痰。呼吸衰竭：原因主要為手術(shù)有關(guān)的限制性通氣功能障礙和換氣功能障礙，通氣障礙的病因治療包括及時(shí)引流胸腔積液，引流腹水，消除腹脹，必要時(shí)機(jī)械通氣治療；換氣功能障礙主要與肺水腫有關(guān)，預(yù)防主要在手術(shù)的無(wú)肝期可以給予適量的血管活性藥物，避免過(guò)多的液體輸入，在術(shù)中與術(shù)后必須控制肺動(dòng)脈壓25mmHg以下；治療主要應(yīng)用利尿劑、和血管擴(kuò)張劑。

2.圍手術(shù)期人工肝的應(yīng)用
　　人工肝支持系統(tǒng)借助于體外機(jī)械、化學(xué)或生物性裝置，能暫時(shí)部分替代肝臟解毒代謝等功能，協(xié)助治療肝功能不全或相關(guān)疾病。文獻(xiàn)報(bào)道ALSS對(duì)于肝炎肝硬化和暴發(fā)性肝功能衰竭具有重要治療價(jià)值，我們的早期研究已證實(shí)非生物型人工肝技術(shù)能有效降低早中期重型肝炎的病死率。所應(yīng)用的血漿置換通過(guò)聚乙烯膜膜型血漿成份分離器進(jìn)行，能夠去除含有大量膽紅素、毒素、病毒與致病物質(zhì)的血漿，并補(bǔ)充蛋白質(zhì)和凝血因子等必需物質(zhì)，從而部分代替肝臟的解毒功能和合成功能。所應(yīng)用的血液灌流器含160g～200g活性炭，依靠其巨大的表面吸附作用，吸附清除血液中內(nèi)源性和外源性毒素以及芳香族氨基酸、短鏈脂肪酸等物質(zhì)。而MARS通過(guò)白蛋白透析能去除與白蛋白結(jié)合的毒素和小分子毒性物質(zhì)。以上方法單用或聯(lián)合應(yīng)用，甚至3種以上方法聯(lián)合應(yīng)用均應(yīng)根據(jù)病人具體情況決定。若合并肝性腦病，可選用血漿置換合并血液灌流或MARS；伴有肝腎綜合癥時(shí)，可選用血漿置換合并血液透析或血液濾過(guò)；伴有高膽紅素血癥時(shí)，選用血漿膽紅素吸附加血液灌流。
　　20世紀(jì)中后期以來(lái)，現(xiàn)代移植外科與相關(guān)學(xué)科的發(fā)展突飛猛進(jìn)，肝移植已成為目前臨床上治療肝臟終末期疾病的唯一有效方法，重型病毒性肝炎病人已成為肝移植適應(yīng)證的重要組成部分。由于重型肝炎病人病情較重，并發(fā)癥多且危急，加之長(zhǎng)期體質(zhì)消耗、營(yíng)養(yǎng)不良、內(nèi)環(huán)境紊亂等原因，在供肝短缺的現(xiàn)狀下，這部分病人往往未能及時(shí)實(shí)施移植。即使勉強(qiáng)接受移植，其療效亦不滿(mǎn)意。
我們主張，對(duì)于決定實(shí)施肝移植的晚期重型肝炎病人，應(yīng)將ALSS作為肝移植術(shù)前積極準(zhǔn)備的重要部分。供肝缺乏無(wú)條件行緊急移植時(shí)，應(yīng)積極實(shí)施搶救性ALSS治療來(lái)替代肝臟功能，為等待適宜供肝贏(yíng)得寶貴時(shí)間。此外，由于A(yíng)LSS大大改善了病人術(shù)前狀況并增加對(duì)手術(shù)耐受力，為平穩(wěn)度過(guò)圍手術(shù)期創(chuàng)造了條件，有助于降低圍手術(shù)期死亡率和各種并發(fā)癥發(fā)生率。從這個(gè)意義上說(shuō)， ALSS治療一定程度上拓寬了肝移植在晚期重型肝炎上的應(yīng)用指征要求，更多的病人有機(jī)會(huì)通過(guò)肝移植獲得新生。
　　但是，對(duì)于晚期重型肝炎病人而言，ALSS所提供的仍是過(guò)渡性的肝功能支持。許多病人ALSS治療后雖然短期內(nèi)肝功能等指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，但是往往為一過(guò)性，一定時(shí)間后這些指標(biāo)逐漸回升，甚至可以接近或超過(guò)首次ALSS治療前水平，因而在移植前需要多次ALSS治療。這提示晚期病人肝細(xì)胞壞死程度和區(qū)域較大，肝臟再生修復(fù)困難，最終仍需施行肝移植。

3.免疫抑制劑的應(yīng)用
　　各種免疫抑制劑正確的聯(lián)合應(yīng)用，可以最大限度地減少排斥反應(yīng)的發(fā)生率，因此如何合理使用免疫抑制劑是眾所關(guān)心的問(wèn)題。自從80年代初環(huán)孢素A（CsA）代替硫唑嘌呤（Aza）成為各種器官移植術(shù)后免疫抑制聯(lián)合用藥的主角，肝臟移植一年存活率顯著提高，達(dá)到70％～90％。 肝臟移植后免疫抑制劑選用和治療，各單位用法不盡相同，各有自己的經(jīng)驗(yàn)和體會(huì)，目前鈣神經(jīng)素抑制劑始終是肝臟移植后基礎(chǔ)免疫抑制治療的最主要的藥物。臨床上有二種方案可供選擇，即：CsA+Aza+Pred和FK506+Aza+Pred。但是環(huán)孢素A常采用CsA+Aza+Pred 的三聯(lián)用藥方案，F(xiàn)K506多采用FK506+ Pred 二聯(lián)用藥方案， 在FK506+ Pred 方案內(nèi)加入 Aza并不減少排斥反應(yīng)，反而可能增加副作用。由于新的免疫抑制劑的出現(xiàn)和不同免疫抑制劑之間的聯(lián)合應(yīng)用，近20年來(lái)，肝臟移植后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率已明顯降低。
　　目前尚沒(méi)有適用于所有肝臟移植病人的標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)免疫抑制方案，免疫抑制方案的實(shí)施也需要個(gè)體化。不同類(lèi)型的受體需選擇不同的方案，在選擇了某一種免疫抑制方案后，也可能由于受體出現(xiàn)并發(fā)癥和毒副作用而需要隨時(shí)調(diào)整用藥方案。
腎功能不全在肝臟移植受體的術(shù)前和術(shù)后都十分常見(jiàn)，因此許多肝臟移植中心都在尋找旨在避免腎功能損害的基礎(chǔ)免疫抑制方案，也取得了許多寶貴的經(jīng)驗(yàn)。第一種方法是加用霉酚酸酯，以減少FK506或環(huán)孢素A的用量。第二種方法是可以先使用OKT3或抗CD25單克隆抗體，以延遲使用FK506或環(huán)孢素A。另外一種方法是應(yīng)用雷帕霉素。雷帕霉素因?yàn)槠錄](méi)有腎毒性，因此十分適用于對(duì)FK506或環(huán)孢素A耐受性較差的病人。低劑量的FK506和雷帕霉素的聯(lián)合應(yīng)用在這類(lèi)病人當(dāng)中也十分具有吸引力。文獻(xiàn)報(bào)道當(dāng)使用雷帕霉素5mg/d，濃度達(dá)到7ng/ml時(shí)，F(xiàn)K506的用量只需0.014mg/kg，濃度達(dá)到5ng/ml即可。
　　在丙型肝炎或乙型肝炎病毒感染的病人，在使用大劑量激素或OKT3治療急性排斥反應(yīng)時(shí)，往往容易使肝炎病毒重新激活而使肝炎復(fù)發(fā)。因此在這類(lèi)病人也應(yīng)該考慮其特殊的免疫抑制方案，盡量避免使用OKT3，探求無(wú)激素的免疫抑制方案或盡早停用激素。雖然一些研究表明霉酚酸酯可能具有抗病毒的作用，但并沒(méi)有在臨床得到證實(shí)。
在急性肝功能衰竭的病人肝臟移植后，感染是術(shù)后早期死亡的最主要因素，因此可能使用FK506比環(huán)孢素A為好。因?yàn)橛凶C據(jù)表明使用FK506的病人可以減少激素的用量，也可以減少術(shù)后感染的發(fā)生率。
    目前在肝臟移植術(shù)后的免疫抑制方案中，出現(xiàn)了一個(gè)極為重要的現(xiàn)象，那就是逐漸減少激素的用量并停用激素。當(dāng)今絕大多數(shù)的肝臟移植中心都能使肝臟移植受體安全度過(guò)圍手術(shù), 1年生存率達(dá)到70％～90％，10年生存率也達(dá)到了62％。因此目前肝臟移植的重心和注意點(diǎn)不再僅僅集中在移植后近期的生存率和并發(fā)癥的防治，而主要著眼于移植后遠(yuǎn)期的并發(fā)癥和死亡率。通過(guò)長(zhǎng)期隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)慢性排斥反應(yīng)只占晚期器官功能喪失和病人死亡的一小部分，而與免疫抑制劑相關(guān)的并發(fā)癥如感染、心血管疾病、復(fù)發(fā)性疾病和新生腫瘤卻占了死亡病例的大部分，因此研究肝臟移植術(shù)后免疫抑制劑的逐漸減藥便成了十分重要的課題。免疫抑制劑減藥的第一步就是減少激素的用藥方案。在肝臟移植的原發(fā)性疾病中，往往存在許多嚴(yán)重的并發(fā)癥如骨質(zhì)疏松、糖尿病和細(xì)菌感染，而應(yīng)用激素對(duì)這些并發(fā)癥均有較大的影響。起初，只有在認(rèn)為排斥反應(yīng)可能性很少的長(zhǎng)期存活的病人中逐漸停用激素，最近有文獻(xiàn)報(bào)道在術(shù)后兩周就可以停用激素。更有些移植中心開(kāi)始應(yīng)用沒(méi)有激素的免疫抑制方案，不過(guò)在術(shù)后急性排斥反應(yīng)較易發(fā)生的幾周內(nèi)，需要應(yīng)用霉酚酸酯、抗胸腺細(xì)胞球蛋白或IL-2R阻斷劑等進(jìn)行誘導(dǎo)。但是自身免疫性肝炎患者在肝移植后常常不能停用激素，對(duì)于其它受體早期停用激素對(duì)慢性移植物失功的影響還值得進(jìn)一步研究。