論文集3-慢性乙肝的循證治療

Prince of Wales Hospital. Hong Kong. 　　Joseph Sung

　　乙肝病毒感染已經成為全球性的危害。慢性乙肝可導致肝硬化、肝癌及肝功能衰竭，全球每年因乙肝相關疾病的死亡人數高達100多萬，因此治療乙肝刻不容緩。
　　乙肝病毒分（A、B、C、D、E、F、G）7型，中國以B、C型最為常見。根據乙肝病毒的特性，慢性乙肝分為HBeAg陽性乙肝和HBeAg陰性乙肝。和HBeAg陽性乙肝相比，HBeAg陰性的乙肝危害更大。HBeAg陰性乙肝是乙肝感染的晚期，很快進展至肝硬化階段，臨床結局差；很少發生自發的病毒清除，并且各種抗病毒藥物療效較差，被認為是難治性乙肝，因此更應引起我們的重視。HBeAg陰性的慢性乙肝主要在地中海地區流行，但是現在發現它在全球的流行正在增加，中國目前HBeAg陰性的慢性乙肝的發生率已經達到了30－40％。
　　對11,893名臺灣男性進行的流行病學調查發現，感染乙肝病毒（HBV-DNA陽性）者發生肝細胞性肝癌（HCC）的危險是未感染乙肝病毒（HBV-DNA陰性）者的3.9倍；并且體內病毒水平越高，發生HCC的危險性越強。對乙肝病毒感染者進行分組研究發現，HBeAg陽性患者較HBeAg陰性患者發生HCC的危險性更高（分別是對照組的60.2倍和9.6倍）。這兩項結果提示抑制乙肝病毒和HBeAg轉陰能夠有效降低肝病進展和HCC的發生。有研究表明HBeAg轉陰的慢性乙肝患者，10年后約50％能夠發生HBsAg消失。因此慢性乙肝的治療的主要目標是取得HBeAg轉換及病毒抑制。
　　目前美國批準用于慢性乙肝抗病毒治療的藥物有干擾素、拉米夫定和阿德福韋。但僅有約50％患者體內的病毒能被這三種藥物有效抑制。

一、抗乙型肝炎病毒藥物介紹
　　干擾素是第一個被批準用于乙肝抗病毒治療的藥物，它療程固定，治療獲得的病毒學應答持續時間長，并且不會導致病毒耐藥；但是注射給藥及眾多的不良事件限制了它的使用。
拉米夫定是第一個批準用于乙肝抗病毒治療的口服藥物，它不良事件少，相同療程情況下花費較干擾素少。但是拉米夫定治療HBeAg轉換率低，療程不確定，并且長期后病毒突變發生率高（大約每年20％）。
　　阿德福韋是最新批準的乙肝抗病毒治療的口服藥物，它能有效抑制耐拉米夫定病毒株，并且本身很少引起病毒耐藥性（2年時～2％，3年～4％）；但是此藥需要長期治療并且有潛在的腎毒性，需要長期監測。
　　目前有兩種治療乙肝的策略：一種是短期治療以獲得持續應答和長期緩解，以普通干擾素α為代表；另一種是長期維持治療，以拉米夫定、阿德福韋為代表。合適的短期治療方案應該具有良好的安全性和耐受性，療程確定，并且治療緩解率高；而合適的長期治療方案除應具有良好的耐受性以外，不應導致產生病毒耐藥性。
　　目前各種指南都以HBeAg轉換作為慢性乙肝的治療終點，而對HBeAg陰性的慢性乙肝治療終點則是HBV-DNA的持續抑制和ALT的正常化。由于普通干擾素α治療的持續應答率高，EASL對HBeAg陽性和陰性的慢性乙肝都推薦首選干擾素α治療；而由于考慮到核苷類似物的不良事件發生率少，AASLD推薦三種藥物都作為一線治療藥物。
　　正在發展的乙肝治療藥物包括：聚乙二醇干擾素（Peginterferon）、恩替卡韋（Enticavir）、克立夫定（Clevudine）、恩曲他濱（Entricitabine）、瑞莫夫韋（Remofovir）、替比夫定（Telbivudine）。
HBeAg陽性慢性乙肝的治療
　　Peginterferon α-2a的II期臨床試驗表明Peginterferon α-2a各劑量組（90μg、180μg、270μg）治療HBeAg陽性的慢性乙肝獲得的持續病毒學應答率（27%、28%、19％）顯著高于Interferon α-2a治療（12％）。Peginterferon α-2a的HBeAg轉陰率也優于Interferon α-2a（180μg 35％，Interferon α-2a 25％）。Peginterferon α-2a治療HBeAg陽性的慢性乙肝的III期臨床試驗已經結束，結果顯示Peginterferon α-2a單藥治療獲得32％的HBeAg轉換率顯著高于拉米夫定治療（19％），而兩者聯合治療并不能提高HBeAg轉換率（27％）。結果進一步分析表明：Peginterferon α-2a治療合適人群（ALT>5ULN、HBV-DNA≤9.07log10copies/mL）可以獲得（41％－53％）的HBeAg轉換率。
　　雖然Peginterferon α-2b（Pegintron）的臨床試驗顯示了和Peginterferon α-2a（Pegasys®）治療相似的結果，但是兩者在試驗設計和試驗對象上有著較大的區別。Pegasys臨床試驗中的研究對象主要為亞洲人，以基因B、C型為主，用Pegasys治療48周（180μg/每周）而后隨訪24周；而Pegintron臨床試驗中的研究對象僅20％為東方人，基因型也以A、D為主，用Pegintron治療52周（32周后減量）隨訪26周。因此兩組試驗的結果不具有可比性。并且亞洲人，基因B、C型的患者大多屬于難治性乙肝患者，Pegasys的療效可能優于Pegintron，但這還需要進一步的臨床試驗證實。
　　恩替卡韋（Entecavir）治療HBeAg陽性慢性乙肝的III期臨床試驗（ETV-022試驗）結果顯示恩替卡韋有強大的抗病毒活性。在組織學改善、HBV-DNA的抑制率均優于拉米夫定（組織學改善分別為72％vs62％；HBV-DNA<400copies/mL分別為69％vs38%）。并且恩替卡韋治療拉米夫定耐藥性HBeAg陽性乙肝患者（ETV－026）研究發現，恩替卡韋（1mg/天）治療拉米夫定耐藥的患者能取得55％的組織學改善，纖維化減輕分別為34％，ALT正常化率分別為75％，明顯優于拉米夫定治療（分別為28％、16％、23％）；但兩者的HBeAg轉換率仍較低（8％，3％）。

二、HBeAg陰性慢性乙肝的治療
　　Peginterferon α－2a治療HBeAg陰性慢性乙肝的III期臨床試驗結果表明， Peginterferon α-2a治療能夠獲得59％的ALT正常化率和43％的HBV DNA抑制率，明顯優于拉米夫定單藥治療的療效（分別為44％、29％），而Peginterferon α-2a聯合拉米夫定治療對療效無明顯提高。隨訪一年的結果顯示持續病毒學應答率與治療結束后隨訪24周時相似，持續病毒學反應率達42％，這是目前HBeAg陰性乙肝抗病毒治療取得的最好療效。
　　恩替卡韋（Enticarvir）治療HBeAg陰性慢性乙肝的III期臨床試驗（ETV－027）結果顯示恩替卡韋治療所獲得的HBV-DNA抑制率（<400copies/mL）、ALT正常化率和組織學改善率（91％、86％、70％）明顯優于拉米夫定治療（分別為73％、81％、61％）。
克立夫定（Clavudine）是胞嘧啶的類似物，離體表明克立夫定有抗病毒作用。劑量確定試驗表明50mg治療有效率最高，但隨訪期末30mg組的HBV-DNA抑制率最高。II期隨機雙盲、多中心臨床試驗結果表明兩種劑量治療有效率相似，但是在隨訪期末（36周）30mg組的ALT正常化率高于50mg組（71％和63％）。進一步的試驗表明克立夫定（30mg/天）治療24周的療效較12周明顯提高，HBV-DNA抑制率（<300copies/mL）分別為57.1％、19％，ALT正常化率分別為66.7%、47.6%，HBeAg消失率分別為23.8%、10％，HBeAg轉換率分別為9.5%、5％。研究表明克立夫定30mg/天治療有強大的抗病毒活性，ALT正常化率高、安全性佳。
　　恩曲他濱是（entricitabine）NRTI批準的用于HIV治療的藥物，目前正在進行治療HBV可行性的研究。FTCB 301試驗是一項雙盲，安慰劑對照3期臨床試驗。248例ALT升高的患者隨機接受恩曲他濱（200mg/天）或安慰劑治療48周。研究發現恩曲他濱組和安慰劑組治療48周后組織學改善分別為62％、25％；纖維化改善率分別為21％、7％；ALT正常化率分別為65％、25％；HBV-DNA無法檢出率分別為56％、7％；HBeAg消失率分別為12.1%、12%（無統計學意義）；恩曲他濱治療YMDD變異率為12.6%。
　　恩曲他濱聯合阿德福韋（adfovir）治療：恩曲他濱單藥治療的病毒耐藥株限制了它的使用，聯合阿德福韋能夠解決這一問題。FTC-201試驗是一項雙盲、安慰劑對照、2期試驗。30名HBeAg陽性的核苷類似物初治患者隨機分為阿德福韋單藥治療和聯合恩曲他濱治療組。結果表明治療24周后阿德福韋組和聯合治療組的平均HBV-DNA較基線水平降低3.19，5.08log10copies/mL，而治療48周后分別為3.4，5.44log10copies/mL（P=0.03）。
　　瑞莫夫韋（remofovir），是PMEA的藥物前體，在動物中進行的研究表明此藥肝臟特異性強、腎毒性小，較阿德福韋更安全，初步的I期臨床試驗顯示10~30mg的口服劑量具有較強的抗病毒作用。
替比夫定（telbivudine）劑量研究結果，認為所有劑量組均能有效抑制病毒復制，在200mg以上劑量組，幾乎100％的患者有效，而且使用劑量越大，停藥出現復發所需的時間越長。提示該藥可能有更好的治療前景。