森福羅專題 >> 普拉克索(森福羅)在帕金森病治療中的臨床應用
普拉克索(森福羅)在帕金森病治療中的臨床應用
- 來源： 百濟新特藥房網 發布時間：2009-6-18 11:39:00
中國現代神經疾病雜志2007年2月第7卷第1期
曾麗莉 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院神經科；
陳生弟 上海交通大學醫學院帕金森病診療與研究中心
帕金森病為一中老年人常見的慢性進展性中樞神經系統變性疾病，主要由于黑質致密區多巴胺能神經元變性導致黑質一紋狀體通路多巴胺神經遞質明顯減少而發病。左旋多巴替代療法雖然在帕金森病初期能有效地改善I臨床癥狀，但長期應用后療效衰退并引起癥狀波動、運動障礙和精神癥狀等并發癥。多巴胺受體激動藥具有克服上述左旋多巴的不足，延緩左旋多巴治療的開始時間并加強其治療效果。根據多巴胺受體激動藥的化學性質可將其分為麥角堿類和非麥角堿類，前者臨床常用藥物有溴隱亭、培高利特、卡麥角林、麥角乙脲等，后者包括阿樸嗎啡、吡貝地爾、羅匹尼羅和普拉克索等。其中，新型非麥角堿類多巴胺受體激動藥普拉克索，具有高度選擇性地作用于多巴胺能D2和D3受體之作用，該藥由德國勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)公司開發并于1997年5月獲得美國食品藥品管理局批準在美國上市，目前已經逐漸得到神經科專科醫師的認可，并成為治療帕金森病的一線藥物之一。
普拉克索(pramipexole)的化學名稱為2一氨基一4，5。6，7一四氫一6．丙基氨苯噻唑二鹽酸鹽(2一amino一4，5，6，7-tetrahydro一6一propyl—amino—benzthiazole—dihy—drochloride)，商品名為森福羅，其相對分子質量為211．33。
一、藥物代謝動力學
普拉克索口服后，在腸道快速完全吸收。2h達到峰值濃度，絕對生物利用度約為90％ ，食物對該藥物的吸收無明顯影響，但延遲1 h達到最大血漿濃度。半衰期為8～12h，90％的藥物以原型通過。腎臟排泄。隨著年齡的增長，藥物半衰期延長、清除率下降：由于該藥物的代謝不經過肝臟細胞色素P450酶作用，故血漿蛋白結合率較低，僅約l5％，所以藥物之間的相互作用很小。
二、藥物效應動力學
普拉克索為新型非麥角堿類、高度選擇性多巴胺受體激動藥，對不同多巴胺能受體的親和力依次為D3>D2>D4，對多巴胺能D3受體的親和力為D2受體的7倍，對僅腎上腺素能受體和5一羥色胺能lA(5一HT1A)受體呈低親和力，而對多巴胺能Dl和D5受體、B腎上腺素能受體、毒蕈堿、苯二氮革類、腺苷、興奮性氨基酸以及其他5一羥色胺能受體無作用。研究發現，普拉克索通過激動多巴胺能D2受體而改善帕金森病患者的臨床癥狀，通過激動D3受體而緩解患者的抑郁情緒；同時還通過抑制氧化應激反應、減少自由基產生、增加Bcl一2蛋白、抑制細胞凋亡[1]和阻斷谷氨酸興奮性毒性作用所介導的多巴胺能神經元變性通路[21，調節多巴胺轉運[3]以及激活神經營養因子活性等機制而產生神經保護作用；采用單光子發射型計算機體層攝影術(SPECT)對帕金森病患者進行的長期隨訪研究結果證實，普拉克索具有延緩黑質神經元變性的作用[4]。
三、臨床應用
1．早期帕金森病患者的治療
由于左旋多巴長期使用存在療效衰退以及引起癥狀波動、運動障礙和精神癥狀等不良反應， 目前對早期帕金森病患者特別是對年輕型帕金森病患者的治療，提倡首選多巴胺受體激動藥，盡量延緩左旋多巴開始治療的時間。一項對335例輕至中度帕金森病患者進行的平行雙盲對照多中心臨床試驗結果表明，在未予以任何基礎藥物的前提下采用普拉克索(4．50 mg／d)與安慰劑空白對照治療24周后，發現普拉克索組早期帕金森病患者帕金森病統一評價量表(UPDRS)Ⅱ和Ⅲ評分較對照組明顯改善，提示多巴胺受體激動藥普拉克索可有效地緩解帕金森病患者的臨床癥狀，對治療早期帕金森病者安全有效嘲。Hubble等[6]設計的平行安慰劑對照臨床試驗與前者有所不同，所有符合納入條件的帕金森病患者均以司來吉蘭(10 mg／d)作為基礎治療藥物，隨后分別納入普拉克索組(4．50 mrdd)或安慰劑對照組，治療9周后進行相關量表評分，結果同樣顯示普拉克索能夠改善早期帕金森病患者的UPDRS11評分(P=0．002)。
為了進一步探討不同劑量普拉克索的治療效果及耐受性的差異，一項264例早期帕金森病患者參與的多中心、多劑量平行雙盲安慰劑對照I臨床試驗將受試者隨機分為5個劑量組，即1．50 mg／d、3．O0 mg／d、4．50 mg／d、6．O0 mg／d和安慰劑，6周內劑量遞增至治療劑量，維持治療4周，10周后進行UPDRS評價。結果再次證實，普拉克索對早期帕金森病患者有效并能改善總UPDRS評分的20％ ，與對照組相比差異有統計學意義(均P<0．05)；而在耐受性方面，隨著劑量的增大不良反應逐漸增多，安慰劑組98％的受試者可耐受并完成試驗，而普拉克索1．50 mg／d、3．00 mg／d、4．50 mg／d和6．00 mg／d等4組受試者耐受并完成試驗者，分別為81％ 、92％、78％和67％，其中大劑量組(6．00 mg／d)嗜睡人數明顯增多，呈明顯的劑量依賴關系171。
2004年，在美國和加拿大的22個醫療中心進行了關于普拉克索與左旋多巴療效的多中心雙盲平行隨機對照臨床試驗，共301例早期帕金森病患者被納入該項試驗，其中151例隨機接受普拉克索1．50 mg／d和卡比多巴／左旋多巴空白藥物，150例隨機接受卡比多巴／左旋多巴25／100 mg和普拉克索安慰劑治療，10周內可以根據患者臨床癥狀的改善程度而逐漸遞增藥物劑量。隨訪4年后，發現普拉克索組與左旋多巴組受試者發生運動障礙的比例為24．49％ VS54．00％ ；療效減退發生率為47．00％ VS 62．70％ ，明顯低于左旋多巴組；而左旋多巴組與普拉克索組發生凍結現象的比例為25．30％VS 37．10％；此外左旋多巴組受試者水腫、嗜睡等不良反應的發生率也均低于普拉克索組，且運動癥狀改善率亦優于后者，但二者生活質量評定并無差異[8]。其中82例患者在試驗過程中接受SPECT檢查，客觀評價疾病早期選擇服用普拉克索或左旋多巴46個月后對多巴胺能神經元變性的影響，結果顯示普拉克索組碘一2B甲酯基3p(4碘苯基)托烷[( I)26一carmethoxy一3B(4一iodopheny1)tropane，( I)B—CIT]紋狀體攝取衰減較左旋多巴組少，22個月后7．10％(9．00％) VS 13．48％(9．56％)(P=0．0O4)，34個月后10．89％(11．78％)VS19．55％ (12．40％ )(P=0．009)，46個月后16．00％(13．22％)vs25．45％(14．10％)(P=O．010)，并且其衰減率與46個月時的UPDRS評分呈負相關(r=一0．400；P=0．001)，提示長期應用左旋多巴對多巴胺能神經元的損害可能大于普拉克索[9]。
2006年也有人進行了類似的臨床觀察，但主要通過健康相關生命質量(HRQOL)評分進行評價，納入的301例早期帕金森病患者，隨機分為兩組，分別服用左旋多巴和普拉克索4年，每3個月定期隨訪1次[10-11]。結果顯示，兩組受試者治療初期3-6個月的評分均有所改善，說明兩種藥物任選其一單獨應用在帕金森病早期治療中同樣有效；但第2～4年評分則呈下降趨勢，左旋多巴組受試者的帕金森病癥狀改善較普拉克索組明顯，而普拉克索組發生癥狀波動及運動障礙等并發癥的概率明顯低于前者，再次提示這兩種藥物在治療早期帕金森病患者時各有優劣，側重點有所不同。總之，在帕金森病的早期單獨應用普拉克索治療較左旋多巴同樣安全有效，并可以延遲左旋多巴開始治療的時間，可能起到延緩帕金森病病情發展的作用，同時可減少或避免因使用左旋多巴而導致的癥狀波動或運動障礙并發癥。
2．晚期帕金森病患者的治療
當疾病發展至晚期，多采用左旋多巴和多巴胺受體激動藥聯合治療，后者可在一定程度上減少左旋多巴的劑量并降低不良反應的發生率。有研究表明，普拉克索與左旋多巴聯合治療已出現運動障礙的晚期帕金森病患者，1l周后普拉克索可使左旋多巴的劑量減少30％ ，并明顯改善處于疾病后期的“關”期狀態[12]，降低左旋多巴引起的運動障礙、癥狀波動及精神癥狀等不良反應的發生率[13]。2001年進行的一項關于晚期帕金森病患者長期使用普拉克索>4年的療效及安全性觀察結果顯示，普拉克索治療4年后帕金森病患者耐受良好，療效持續大約3年，3年之后患者癥狀又逐漸回復至治療前的基線水平㈣。產生這種現象的原因可能與病情進展有關，但值得注意的是在整個試驗階段，與基線水平相比，患者的震顫癥狀好轉。2005年，Moiler等[l5]也對晚期帕金森病患者應用普拉克索的療效和安全性進行觀察，共納入354例帕金森病患者，其中包括有癥狀波動和運動障礙的晚期患者，結果顯示普拉克索組170例患者UPDRS評分改善30％，基本在劑量為0．75 mg／d時開始起效。特別值得提出的是，該藥對靜止性震顫和抑郁情緒具有較好的改善作用。I級臨床證據已經證實了長期應用普拉克索治療晚期帕金森病的有效性和安全性。
3．帕金森病合并抑郁的治療
約有50％帕金森病患者伴有抑郁狀態。2006年，Lemke等調查657例帕金森病患者，發現其中45．65％快感消失，47％有輕度抑郁癥狀，22％呈中至重度抑郁，經普拉克索(1．00±0．60)mg／d治療9周后，上述各種類型抑郁癥的發生率可分別降低為25．45％，37．56％和6．78％。2006年，意大利7個臨床醫療中心有67例帕金森病患者參加的多中心平行雙盲隨機對照臨床試驗1171，分別服用普拉克索1．50-4．50mg／d，舍曲林50 mg／d，治療14周后采用漢密爾頓抑郁評價量表(HAMD)進行療效評價，結果顯示兩組受試者在l2周內評分均有所降低，但兩組達到痊愈(即評分≤8分)標準者有明顯差異，普拉克索組為60．56％，明顯高于舍曲林的27．34％，差異有統計學意義(p=0．006)，提示普拉克索可在一定程度上改善帕金森病患者的抑郁狀態，尤其是對雙相型情緒障礙者，可能與其對與精神活動有關的多巴胺能D3受體有激動作用相關。
4．普拉克索與其他多巴胺受體激動藥的比較
(1)療效：20o6年我國對208例帕金森病患者進行的隨機雙盲雙模擬、普拉克索和溴隱亭平行分組的多中心臨床試驗結果顯示，在隨機服用普拉克索(4．46 mg／d)或溴隱亭(22．45 mg／d)治療12周后，普拉克索組和溴隱亭組受試者的UPDRSm總評分平均值分別下降l1．60分和10．01分，UPDRS II總評分平均值分別下降4．19分和3．27分，說明普拉克索的療效與溴隱亭相當；而根據治療后UPDRS評分改善率≥30％的受試者比例，以及研究者對藥物起效時間和治療效果等方面所進行的主觀評價，普拉克索則優于溴隱亭(P<0．05)；在不良反應方面，發生率>5％的相關不良反應有頭暈、嗜睡、惡心、便秘、厭食、視覺異常、上腹部不適以及體位性低血壓等，普拉克索組與溴隱亭組差異無統計學意義(p>0．05)。提示普拉克索用于治療中國帕金森病患者同樣安全有效。Guttman[9]同樣觀察了247例晚期帕金森病患者應用普拉克索的臨床療效，表現為療效減退的患者在“開”期時Hoehn and Yahr分級為2～4級，分別給予普拉克索4．46 mg／d或溴隱亭30 mg／d或安慰劑治療，結果顯示兩種藥物改善UPDRSⅡ評分程度分別達26．67％和14．00％，明顯高于安慰劑組的4．79％ ，UPDRS m 評分分別為34．00％ 和23．77％，明顯高于安慰劑組的5．67％ ，差異具有統計學意義(均P<0．05)，但兩種藥物之間的療效差異無統計學意義(P>0．05)091。
(2)不良反應：普拉克索具有一般多巴胺受體激動藥常見的不良反應，如頭暈(42．89％ )、頭痛(32．10％ )、惡心(21．42％ )、失眠(21．43％)、幻視(14．32％)，以及體位性低血壓等，且與藥物劑量相關。但作為非麥角堿類多巴胺受體激動藥，它與麥角堿類多巴胺受體激動藥的不良反應主要區別在于，未發現有胸膜、后腹膜、肺纖維化和心臟瓣膜病變等麥角堿類多巴胺受體激動藥相關的不良反應。Yamamoto等 的臨床觀察結果顯示，普拉克索組患者心臟瓣膜病變的發生率低于卡麥角林組。2006年，Peralta等 比較了不同多巴胺受體激動藥與心臟瓣膜病發生率之間的關系，發現麥角堿類多巴胺受體激動藥，如培高利特、卡麥角林發生心臟瓣膜病的概率分別為31％和47％，明顯高于發生率為13％的與年齡相匹配、未使用多巴胺受體激動藥的對照組受試者；而非麥角堿類多巴胺受體激動藥如普拉克索，其心臟瓣膜病的發生率僅為10％，明顯低于麥角堿類多巴胺受體激動藥。然而，近期研究發現，長期服用普拉克索者可能會引起強迫行為如賭博、多食等，臨床醫師在使用過程中需提高警惕。
總之，普拉克索作為新一代的非麥角堿類選擇性多巴胺D2和D3受體激動藥，可有效地改善早期和晚期帕金森病患者的運動癥狀，延遲左旋多巴開始治療的時間并減少其劑量，降低左旋多巴相關并發癥的發生率；尤其對帕金森病伴發的抑郁癥狀有一定緩解作用，患者耐受良好，且不易產生臟器纖維化等麥角堿類多巴胺受體激動藥引起的不良反應，值得在帕金森病的臨床治療中推薦應用。
參考文獻（略）
TAG： 普拉克索 森福羅 帕金森
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