博路定專題 >> 恩替卡韋價格優惠，強效/低耐藥——慢性乙肝首選用藥
恩替卡韋價格優惠，強效/低耐藥——慢性乙肝首選用藥
- 來源： 百濟新特藥房網 發布時間：2008-4-28 9:59:00
剛剛結束的亞太肝病學會2008年會(APASL 2008)公布了恩替卡韋(ETV,商品名:博路定)幾項臨床研究的最新結果。R.E.V.E.A.L.-HBV研究顯示HBV持續低載量(HBV DNA<104 copies/ml)也與慢性乙肝(CHB)患者肝細胞癌(HCC)的危險顯著相關,提示HBV載量需要抑制得越低越好。在核苷初治患者中的全球臨床研究5年耐藥監測數據顯示,ETV長期治療能夠保持極低耐藥發生率,核苷初治患者接受ETV治療5年累計基因型耐藥率僅1.2%。
日本核苷初治患者接受0.5 mg ETV治療3年僅1例發生基因型耐藥,累計耐藥發生率僅為1.7%,再次從一個側面支持了全球臨床的耐藥數據。ETV的強效、高基因屏障和極低耐藥發生率的特點能夠實現CHB患者長期治療的策略,為乙肝治療開創了一個新紀元。
日本核苷初治患者接受0.5 mg ETV治療3年僅1例發生基因型耐藥,累計耐藥發生率僅為1.7%,再次從一個側面支持了全球臨床的耐藥數據。ETV的強效、高基因屏障和極低耐藥發生率的特點能夠實現CHB患者長期治療的策略,為乙肝治療開創了一個新紀元。
R.E.V.E.A.L.-HBV研究——低病毒血癥仍有HCC風險,HBV DNA抑制越低越好
血清HBV DNA水平持續增高是發生HCC的強獨立預測因子
中國臺灣大學流行病學研究生院Chen等報道,血清HBV DNA水平升高是CHB患者發生HCC的強預測因子。在R.E.V.E.A.L.-HBV研究中,他們評估了HBV DNA水平與HCC發生危險的關系,以及與HBV DNA變化有關的基線因素。
研究包括1289例在入組時HBV DNA≥104 copies/ml并且有2次以上HBV DNA檢測值的患者,對照組為2020例入組時HBV DNA<104 copies/ml的患者。HBV DNA水平的低、中、高和極高界值分別定為<300 copies/ml、300~<105 copies/ml、105~<107 copies/ml和 ≥107 copies/ml。丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平的低、中、高界值分別為<15 U/L、15~44 U/L和≥45 U/L。研究采用多分類有序反應變量logistic回歸(polytomous logistic regression)分析HBV DNA軌跡水平的影響因素,采用Cox比例風險模型分析HBV DNA軌跡分類與HCC發生危險的關系。
根據HBV DNA軌跡水平將患者分為4級:Ⅰ中到低度(148例);Ⅱ中度(380例);Ⅲ高度(542例);Ⅳ持續極高(219例)。ALT軌跡水平也分為4級:低到中、中到中、高到中和中到高。隨訪共計40024人-年,期間在3309例患者中有89例新發HCC病例。
研究發現,患者入組時的性別、HBeAg特征和ALT水平與HBV DNA軌跡顯著相關。與對照組相比,根據HBV DNA軌跡分級發展為HCC的校正風險比分別為:Ⅰ:0.7(95%CI 0.1~5.1);Ⅱ:2.6(95%CI 1.1~6.0);Ⅲ:8.5(95%CI 4.6~15.8);Ⅳ:10.0(95%CI 4.7~20.7)。經相關因素校正后發生HCC的風險比隨HBV DNA軌跡分級的升高而升高。
由此可見,血清HBV DNA水平持續增高是發生HCC的強預測因子,并獨立于性別、年齡、吸煙與否、飲酒與否和ALT軌跡水平。
研究包括1289例在入組時HBV DNA≥104 copies/ml并且有2次以上HBV DNA檢測值的患者,對照組為2020例入組時HBV DNA<104 copies/ml的患者。HBV DNA水平的低、中、高和極高界值分別定為<300 copies/ml、300~<105 copies/ml、105~<107 copies/ml和 ≥107 copies/ml。丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平的低、中、高界值分別為<15 U/L、15~44 U/L和≥45 U/L。研究采用多分類有序反應變量logistic回歸(polytomous logistic regression)分析HBV DNA軌跡水平的影響因素,采用Cox比例風險模型分析HBV DNA軌跡分類與HCC發生危險的關系。
根據HBV DNA軌跡水平將患者分為4級:Ⅰ中到低度(148例);Ⅱ中度(380例);Ⅲ高度(542例);Ⅳ持續極高(219例)。ALT軌跡水平也分為4級:低到中、中到中、高到中和中到高。隨訪共計40024人-年,期間在3309例患者中有89例新發HCC病例。
研究發現,患者入組時的性別、HBeAg特征和ALT水平與HBV DNA軌跡顯著相關。與對照組相比,根據HBV DNA軌跡分級發展為HCC的校正風險比分別為:Ⅰ:0.7(95%CI 0.1~5.1);Ⅱ:2.6(95%CI 1.1~6.0);Ⅲ:8.5(95%CI 4.6~15.8);Ⅳ:10.0(95%CI 4.7~20.7)。經相關因素校正后發生HCC的風險比隨HBV DNA軌跡分級的升高而升高。
由此可見,血清HBV DNA水平持續增高是發生HCC的強預測因子,并獨立于性別、年齡、吸煙與否、飲酒與否和ALT軌跡水平。
持續低病毒血癥(<104 copies/ml)與CHB患者發生HCC危險顯著相關
多個CHB治療指南均以低病毒血癥(HBV DNA<104 copies/ml)作為CHB患者處于非活動性疾病狀態的標準,認為這些患者疾病進展的危險很小甚至沒有。然而,這些患者疾病進展的危險并沒有被正確評估。在APASL 2008年會上U. H. Iloeje等同時公布了另一項R.E.V.E.A.L.-HBV研究的最新結果,分析了低病毒載量的HBV感染患者發生HCC的危險。
本項分析包括未感染HCV的HBsAg陰性患者和沒有感染HCV且基線時無肝硬化的R.E.V.E.A.L.-HBV研究亞組患者。所有HCC病例都采用現有的標準進行確診。以基線特征(年齡、性別、飲酒和吸煙情況)和HBV DNA及ALT水平的時間變化為變量,采用Cox風險模型進行多變量校正的危險比分析,確定HCC進展的危險。
共分析了18541例HBsAg陰性患者和3584例HBsAg陽性患者,在12.1年中總計評估了267809.1人-年,共發現184例HCC患者。與HBsAg陰性患者相比,經過基線和隨訪特征校正后,發展為HCC的HBsAg陽性患者風險比如下:HBV DNA不可檢測者為3.0 (95%CI 1.4~6.3),300~9999 copies/ml者為3.3(95%CI 1.7~6.6),1×104~99999 copies/ml者為14.4 (95%CI 8.5~24.4),1×105~999999 copies/ml者為32.0 (95%CI 19.9~51.6),≥1×106copies/ml者為30.5 (95%CI 20.1~46.2)。
結果可見,低病毒血癥(HBV DNA<104 copies/ml)患者進展為HCC的危險并沒有被正確評估。即使排除了基線HCV感染或肝硬化因素,HBV DNA病毒載量<104 copies/ml的CHB患者發生HCC的危險也顯著高于HBsAg陰性患者。HBV DNA可檢測者發生HCC的危險較HBV DNA不可檢測者升高3倍以上。HBV病毒血癥水平在300~9999 copies/ml的患者發生HCC的危險顯著高于HBV DNA<300 copies/ml者。
本項分析包括未感染HCV的HBsAg陰性患者和沒有感染HCV且基線時無肝硬化的R.E.V.E.A.L.-HBV研究亞組患者。所有HCC病例都采用現有的標準進行確診。以基線特征(年齡、性別、飲酒和吸煙情況)和HBV DNA及ALT水平的時間變化為變量,采用Cox風險模型進行多變量校正的危險比分析,確定HCC進展的危險。
共分析了18541例HBsAg陰性患者和3584例HBsAg陽性患者,在12.1年中總計評估了267809.1人-年,共發現184例HCC患者。與HBsAg陰性患者相比,經過基線和隨訪特征校正后,發展為HCC的HBsAg陽性患者風險比如下:HBV DNA不可檢測者為3.0 (95%CI 1.4~6.3),300~9999 copies/ml者為3.3(95%CI 1.7~6.6),1×104~99999 copies/ml者為14.4 (95%CI 8.5~24.4),1×105~999999 copies/ml者為32.0 (95%CI 19.9~51.6),≥1×106copies/ml者為30.5 (95%CI 20.1~46.2)。
結果可見,低病毒血癥(HBV DNA<104 copies/ml)患者進展為HCC的危險并沒有被正確評估。即使排除了基線HCV感染或肝硬化因素,HBV DNA病毒載量<104 copies/ml的CHB患者發生HCC的危險也顯著高于HBsAg陰性患者。HBV DNA可檢測者發生HCC的危險較HBV DNA不可檢測者升高3倍以上。HBV病毒血癥水平在300~9999 copies/ml的患者發生HCC的危險顯著高于HBV DNA<300 copies/ml者。
臨床數據不斷證實——ETV初治患者耐藥率極低,可保障長期持久HBV病毒抑制
全球臨床研究顯示,ETV初治患者5年累計基因型耐藥率僅為1.2%
ETV能夠強效抑制乙肝病毒,并且具有高耐藥基因屏障。在核苷初治患者中,4年的分析結果表明ETV耐藥發生率很低,不過在拉米夫定(LVD)治療失效患者中ETV的耐藥屏障會被降低。本次APASL 2008年會報道的ETV 5年耐藥檢測結果再次證實,ETV長期治療能夠保持極低的耐藥發生率。
ETV 全球臨床研究5年耐藥監測的患者群體包括核苷初治患者和LVD失效患者。核苷初治患者入組的是ETV-022研究中HBeAg陽性患者和ETV-027研究中HBeAg陰性的患者,第1、2年接受ETV 0.5 mg治療,之后進入第2~5年的ETV-901后續研究,接受1.0 mg ETV治療。LVD失效患者入組的是ETV-026研究中HBeAg陽性病毒學應答患者和部分無應答者,以及ETV-014及ETV-015研究中部分患者。
5年的耐藥監測結果表明(圖1),從第1年到第5年,核苷初治患者分別有663、278、149、120和108例接受了治療和監測,第5年有93%患者的HBV DNA<300 copies/ml。在第5年沒有患者出現ETV耐藥突變T184、S202或M250以及LVD耐藥突變M204I/V±L180M。5年ETV的累計基因型耐藥發生率僅1.2%。
ETV 全球臨床研究5年耐藥監測的患者群體包括核苷初治患者和LVD失效患者。核苷初治患者入組的是ETV-022研究中HBeAg陽性患者和ETV-027研究中HBeAg陰性的患者,第1、2年接受ETV 0.5 mg治療,之后進入第2~5年的ETV-901后續研究,接受1.0 mg ETV治療。LVD失效患者入組的是ETV-026研究中HBeAg陽性病毒學應答患者和部分無應答者,以及ETV-014及ETV-015研究中部分患者。
5年的耐藥監測結果表明(圖1),從第1年到第5年,核苷初治患者分別有663、278、149、120和108例接受了治療和監測,第5年有93%患者的HBV DNA<300 copies/ml。在第5年沒有患者出現ETV耐藥突變T184、S202或M250以及LVD耐藥突變M204I/V±L180M。5年ETV的累計基因型耐藥發生率僅1.2%。
日本ETV臨床Ⅱ期研究顯示,核苷初治患者3年僅1例發生基因型耐藥
日本大阪大學T. Takehara等進行的日本ETVⅡ期臨床研究已經完成近3年的治療。其中對核苷初治患者(ETV-047研究和ETV-053研究)分別治療24或52周后,開放標簽繼續接受0.5 mg ETV治療(ETV-060研究)。ETV-047研究中94%(32/34)的0.5 mg ETV治療組患者和ETV-053研究中所有(34/34例)0.5 mg ETV治療組患者進入了ETV-060研究,繼續接受ETV 0.5 mg治療。
數據顯示,以ETV批準劑量(每日0.5 mg)連續治療3年的58例初治患者中僅1例在148周發現ETV基因型耐藥M204V、L180M和S202G。3年的累計基因型耐藥發生率僅為1.7%(圖2),通過對1例發生耐藥的患者的基因測序分析發現,共產生了3個耐藥位點突變(L180M+M204V+S202G)。
由此可見,日本ETVⅡ期臨床研究的耐藥數據與全球5年耐藥監測數據吻合,再次證實ETV初治患者長期治療的極低耐藥發生率,并且ETV具有高耐藥基因屏障,需要多個位點同時突變才能產生耐藥。
數據顯示,以ETV批準劑量(每日0.5 mg)連續治療3年的58例初治患者中僅1例在148周發現ETV基因型耐藥M204V、L180M和S202G。3年的累計基因型耐藥發生率僅為1.7%(圖2),通過對1例發生耐藥的患者的基因測序分析發現,共產生了3個耐藥位點突變(L180M+M204V+S202G)。
由此可見,日本ETVⅡ期臨床研究的耐藥數據與全球5年耐藥監測數據吻合,再次證實ETV初治患者長期治療的極低耐藥發生率,并且ETV具有高耐藥基因屏障,需要多個位點同時突變才能產生耐藥。
恩替卡韋使患者以單藥初始治療并維持長期療效,擺脫加藥換藥顧慮
眾多指南均把HBV DNA的持續抑制作為CHB治療的主要目標。作為指南的有力印證,R.E.V.E.A.L.-HBV研究結果不但證實了血清HBV DNA水平持續增高是發生HCC的強預測因子,并且揭示了低病毒血癥仍有HCC風險,HBV DNA抑制得越低越好。
HBV DNA的持久強效抑制,不但需要核苷類藥物具有強效抗病毒療效,更加依賴于此類藥物長期治療的耐藥發生狀況,因為耐藥的發生將抵消強效的抗病毒療效,并給后續治療的選擇造成困難。ETV的全球臨床耐藥監測數據顯示,在核苷初治患者中,ETV治療5年累計基因型耐藥發生率僅1.2%。日本ETV Ⅱ期研究再次從一個側面證實了全球臨床的耐藥數據。ETV長期治療保持極低耐藥率是實現HBV DNA持久強效抑制的有力保障,使絕大多數核苷初治患者能夠以1種單藥開始治療并且維持長期治療療效,擺脫加藥或者換藥的顧慮,從而實現慢乙肝長期治療的策略。
HBV DNA的持久強效抑制,不但需要核苷類藥物具有強效抗病毒療效,更加依賴于此類藥物長期治療的耐藥發生狀況,因為耐藥的發生將抵消強效的抗病毒療效,并給后續治療的選擇造成困難。ETV的全球臨床耐藥監測數據顯示,在核苷初治患者中,ETV治療5年累計基因型耐藥發生率僅1.2%。日本ETV Ⅱ期研究再次從一個側面證實了全球臨床的耐藥數據。ETV長期治療保持極低耐藥率是實現HBV DNA持久強效抑制的有力保障,使絕大多數核苷初治患者能夠以1種單藥開始治療并且維持長期治療療效,擺脫加藥或者換藥的顧慮,從而實現慢乙肝長期治療的策略。
圖1 核苷初治患者ETV治療5年累計耐藥發生率
圖2 日本ETVⅡ期臨床研究3年累計耐藥發生率
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TAG： 恩替卡韋 博路定 慢性乙肝
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