目的 評(píng)價(jià)珠海聯(lián)邦制藥公司研制的鹽酸美金剛片治療阿爾茨海雙病患者的有效性和安全性。
 

方法 以鹽酸多奈呱齊片為陽性對(duì)照藥， 進(jìn)行1：1隨機(jī)、雙盲、雙模擬、多中心臨床試驗(yàn)。計(jì)劃入組例， 實(shí)際入240例，實(shí)際入組241例。受試組鹽酸美金剛片：第1周為每日5mg， 第2周每日10mg， 第3周每日15mg， 第4周起每日20mg至試驗(yàn)結(jié)束。對(duì)照組鹽酸多奈哌齊片：前4周為每日5mg，第5周起每日10mg至試驗(yàn)結(jié)束。
 

    主要療效指標(biāo)：印象變化量表（CIBIC-Plus）、AD認(rèn)知分量表（ADAS-Cog）、日常生活能力量表（ADL）的改善。次要療效指標(biāo)：簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）、神經(jīng)精神癥狀問卷（NPI）的改善。安全性指標(biāo)：生命體征，臨床實(shí)驗(yàn)室檢查，心電圖檢查，不良事件，以及提前退出的情況。
 

    統(tǒng)計(jì)方法：分析采用全分析數(shù)據(jù)集（FAS）分析。主要療效指標(biāo)同時(shí)對(duì)FAS和符合方案數(shù)據(jù)集（PPS）進(jìn)行分析。但以FAS的結(jié)論為主。當(dāng)FAS和PPS所得結(jié)論一致時(shí)，可以增加結(jié)論的可信度。對(duì)中重度與輕中度AD患者還進(jìn)行療效的亞組分析。安全性評(píng)價(jià)采用安全性數(shù)據(jù)集（SS）。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P值小于或等于0.05將被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別有統(tǒng)計(jì)意義。定量指標(biāo)的描述將計(jì)算總例數(shù)、缺失值、均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最小值、最大值、中位數(shù)、四分位數(shù)間距。分類指標(biāo)的描述用各類的例數(shù)及百分?jǐn)?shù)。
 
結(jié)果

    ①主要療效指標(biāo)CIBIC-Plus、ADAS-cog和ADL評(píng)分FAS結(jié)果均顯示：兩組各時(shí)間點(diǎn)和基線相比均有改善，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組間分值協(xié)方差分析結(jié)果均顯示差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；考慮中心效應(yīng)的協(xié)方差分析結(jié)果顯示治療和中心的交互作用在三類評(píng)分中均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說明各中心之間的結(jié)果一致。結(jié)果和結(jié)果相近。
 

    ②次要療效指標(biāo)MMSE評(píng)分和NPI評(píng)分FAS結(jié)果均顯示：兩組各時(shí)間點(diǎn)和基線相比均有改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組間12周和24周評(píng)分的變化比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。PP結(jié)果和FAS結(jié)果相近。

    ③亞組分析結(jié)果：中重度亞組的分析結(jié)果與輕中度亞組一致。五個(gè)療效指標(biāo)的PP結(jié)果和FAS結(jié)果相近。

    ④安全性結(jié)果除美金剛組3例、多茶哌齊組2例患者無停藥時(shí)間記錄無法計(jì)算依從性外，其它患者用藥依從性均在80%~120%之間。美金剛組脫落9例（7.44%），其中因不良事件導(dǎo)致脫落3例（2.48%）；多茶派齊組脫落15例（12.82%），其中因不良事件導(dǎo)致脫落5例（4.27%）。美金剛組全部不良事件發(fā)生率30.58%，相關(guān)不良事件發(fā)生率9.09%，嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率3.31%，導(dǎo)致脫落不良事件發(fā)生率3.31%。
  
    多茶哌齊組全部不良事件發(fā)生率41.88%，相關(guān)不良事件發(fā)生率10.26%， 嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率5.13%，導(dǎo)致脫落不良事件發(fā)生率6.84%。美金剛組常見的不良反應(yīng)如頭暈、頭痛、惡心、厭食、腹瀉等均在可耐受范圍。本次臨床試驗(yàn)中共發(fā)生嚴(yán)重不良事件11例（發(fā)生率4.54%），其中美金剛4組例（發(fā)生率3.31%），多茶呱齊組6例（發(fā)生率5.00%），1例篩選后但尚未入組時(shí)即發(fā)生，經(jīng)分析均與試驗(yàn)藥物無關(guān)。綜合上述分析和國內(nèi)外臨床試驗(yàn)情況， 我們認(rèn)為本次臨床試驗(yàn)SAE發(fā)生有其客觀基礎(chǔ)，并在可預(yù)期的范圍之內(nèi)。
 

結(jié)論 試驗(yàn)藥鹽酸美金剛片對(duì)阿爾茨海默病臨床療效較好，與對(duì)照藥鹽酸多奈呱齊相當(dāng)，可顯著改善AD患者的認(rèn)知功能、生活能力和精神行為癥狀，并有良好的安全性和耐受性，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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