素比伏專題 >> 對于B/C基因型CHB患者 替比夫定HBeAg血清學轉換率顯著高于拉米夫定
對于B/C基因型CHB患者 替比夫定HBeAg血清學轉換率顯著高于拉米夫定
- 來源： 百濟新特藥房網 發布時間：2008-4-28 10:28:00
背 景
對于HBeAg陽性慢性乙型肝炎(CHB)患者,HBeAg血清學轉換是一個重要的治療指標,其出現標志著長期預后的改善,如肝硬化發生率降低和疾病進展減慢。此外,如果在HBV感染的早期階段即能夠實現HBeAg血清學轉換,患者將得到更好的療效。HBeAg血清學轉換的重要意義還在于它是HBeAg陽性患者停藥的重要指征之一。然而迄今為止,尚無研究顯示出不同口服核苷(酸)類似物間的HBeAg血清學轉換率具有顯著差異。
CHB患者中70%以上是亞洲人,而亞洲CHB主要以B/C基因型為主。既往的研究表明,基因型可能影響抗病毒治療的應答。 因此,在亞洲常見患者類型中評估抗病毒藥物的HBeAg血清學轉換率就顯得尤為重要。
兩項大型替比夫定Ⅲ期臨床研究比較了替比夫定與拉米夫定治療成年CHB患者的2年(104周)結果。GLOBE研究(007)是一項在全球20個國家的112個中心進行的隨機、雙盲、對照研究, 入組的1367例患者中921例為HBeAg陽性,其中B或C基因型患者為759例(82%)。在中國18個中心進行的相同設計研究(015)共納入了332例患者,其中289例為B或C基因型。
本文就上述兩項研究進行了合并分析,比較替比夫定與拉米夫定治療B或C基因型HBeAg陽性CHB患者的2年(104周)療效,同時評估了基線丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平≥2×ULN(正常上限)的患者(指南推薦治療的HBeAg陽性患者)對兩種藥物的應答情況,以及替比夫定早期病毒學應答(24周時HBV DNA水平)與2年療效的關系。
CHB患者中70%以上是亞洲人,而亞洲CHB主要以B/C基因型為主。既往的研究表明,基因型可能影響抗病毒治療的應答。 因此,在亞洲常見患者類型中評估抗病毒藥物的HBeAg血清學轉換率就顯得尤為重要。
兩項大型替比夫定Ⅲ期臨床研究比較了替比夫定與拉米夫定治療成年CHB患者的2年(104周)結果。GLOBE研究(007)是一項在全球20個國家的112個中心進行的隨機、雙盲、對照研究, 入組的1367例患者中921例為HBeAg陽性,其中B或C基因型患者為759例(82%)。在中國18個中心進行的相同設計研究(015)共納入了332例患者,其中289例為B或C基因型。
本文就上述兩項研究進行了合并分析,比較替比夫定與拉米夫定治療B或C基因型HBeAg陽性CHB患者的2年(104周)療效,同時評估了基線丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平≥2×ULN(正常上限)的患者(指南推薦治療的HBeAg陽性患者)對兩種藥物的應答情況,以及替比夫定早期病毒學應答(24周時HBV DNA水平)與2年療效的關系。
方 法
兩項研究入組標準均為:肝功能代償CHB患者,基線血清HBV DNA ≥106 copies/ml及 ALT≥1.3~10×ULN。
兩項研究共納入1048例B或C基因型的HBeAg陽性患者,將其隨機分為替比夫定600 mg/d組(n=534)和拉米夫定100 mg/d組(n=514),其中682例基線ALT≥2×ULN。合并分析的主要評估指標為HBeAg血清學轉換,其他指標包括血清HBV DNA較基線的下降值,達到治療應答(HBV DNA<5 log10 copies/ml和HBeAg轉陰或ALT復常)的患者比例,HBV DNA聚合酶鏈反應(PCR)檢測不到率(<300 copies/ml),血清ALT復常率和HBeAg轉陰率。同時,將患者按24周時血清HBV DNA水平分為4組:<300 copies/ml、 300~<3 log10 copies/ml、3~<4 log10 copies/ml和≥4 log10 copies/ml,旨在分析24周時病毒學應答情況與2年療效的關系。
兩項研究共納入1048例B或C基因型的HBeAg陽性患者,將其隨機分為替比夫定600 mg/d組(n=534)和拉米夫定100 mg/d組(n=514),其中682例基線ALT≥2×ULN。合并分析的主要評估指標為HBeAg血清學轉換,其他指標包括血清HBV DNA較基線的下降值,達到治療應答(HBV DNA<5 log10 copies/ml和HBeAg轉陰或ALT復常)的患者比例,HBV DNA聚合酶鏈反應(PCR)檢測不到率(<300 copies/ml),血清ALT復常率和HBeAg轉陰率。同時,將患者按24周時血清HBV DNA水平分為4組:<300 copies/ml、 300~<3 log10 copies/ml、3~<4 log10 copies/ml和≥4 log10 copies/ml,旨在分析24周時病毒學應答情況與2年療效的關系。
結 果
無論是全部人群還是指南推薦的治療人群,替比夫定組和拉米夫定組間的基線特征均匹配良好。
療效
HBeAg血清學轉換率 104周時無論是全部HBeAg陽性患者還是指南推薦的治療人群(基線ALT≥2×ULN的HBeAg陽性患者),替比夫定組比拉米夫定組HBeAg血清學轉換率更高(30%對24%, P=0.036;35%對26%,P=0.009)(圖1)。
104周的病毒學抑制 104周時替比夫定治療組的各項抗病毒療效指標均優于拉米夫定組,無論是全部B/C基因型HBeAg陽性患者,還是指南推薦治療的B/C基因型HBeAg陽性患者,替比夫定的病毒學抑制作用明顯優于拉米夫定,在全部B/C基因型HBeAg陽性人群中,HBV DNA分別下降了5.7 log10 copies/ml和 4.3 log10 copies/ml(P<0.0001);指南推薦治療的B/C基因型HBeAg陽性患者中分別下降了5.9 log10 copies/ml和 4.9 log10 copies/ml(P<0.0001)(表1)。
104周的病毒學抑制 104周時替比夫定治療組的各項抗病毒療效指標均優于拉米夫定組,無論是全部B/C基因型HBeAg陽性患者,還是指南推薦治療的B/C基因型HBeAg陽性患者,替比夫定的病毒學抑制作用明顯優于拉米夫定,在全部B/C基因型HBeAg陽性人群中,HBV DNA分別下降了5.7 log10 copies/ml和 4.3 log10 copies/ml(P<0.0001);指南推薦治療的B/C基因型HBeAg陽性患者中分別下降了5.9 log10 copies/ml和 4.9 log10 copies/ml(P<0.0001)(表1)。
24周HBV DNA水平與104周療效的關系
24周HBV DNA水平與HBeAg血清學轉換的關系替比夫定組患者104周時的HBeAg血清學轉換率與24周HBV DNA水平明顯相關。24周時HBV DNA PCR檢測不到患者中有45%在104周達到HBeAg血清學轉換,而24周時HBV DNA為3~<4 log10 copies/ml患者中僅有17%在104周實現血清學轉換(P<0.0001)。與之類似,在基線血清ALT≥2×ULN的患者中,HBeAg血清學轉換率也隨著24周的HBV DNA水平的升高而降低(圖2)。24周時HBV DNA PCR檢測不到患者104周時的HBeAg血清學轉換率為48%,而24周時HBV DNA為3~<4 log10 copies/ml患者中僅有19%實現血清學轉換。
24周HBV DNA水平與其他療效指標的關系 隨著24周時HBV DNA水平的升高,104周HBV DNA PCR檢測不到率和ALT復常率隨之下降(均為P<0.0001)(圖3)。這一趨勢在全部B/C基因型HBeAg陽性人群及指南推薦治療人群(基線血清ALT≥2×ULN)中存在。
24周HBV DNA水平與其他療效指標的關系 隨著24周時HBV DNA水平的升高,104周HBV DNA PCR檢測不到率和ALT復常率隨之下降(均為P<0.0001)(圖3)。這一趨勢在全部B/C基因型HBeAg陽性人群及指南推薦治療人群(基線血清ALT≥2×ULN)中存在。
結 論
HBeAg血清學轉換和病毒學抑制同樣是預測HBeAg陽性CHB臨床預后的重要指標。中國指南推薦的HBeAg陽性CHB停藥標準是:達到HBeAg血清學轉換且HBV DNA轉陰后,還至少需要鞏固治療1年,才有可能停止抗病毒治療。007研究與015研究的合并分析顯示,在B/C基因型(亞洲人的主要基因型)HBeAg陽性患者中,替比夫定不但比拉米夫定具有更強的病毒學抑制作用,而且具有更高的HBeAg轉陰率和血清學轉換率。這些結果具有重要意義。該合并分析還提示,早期(24周)HBV DNA PCR檢測不到預示2年可達到更好的臨床療效,這與007研究和015研究的早先預測性分析結果一致。
表1 B/C基因型HBeAg陽性患者007(GLOBE)和015研究合并分析104周療效(ITT人群)
表1 B/C基因型HBeAg陽性患者007(GLOBE)和015研究合并分析104周療效(ITT人群)
|
|
HBV B/C基因型 |
HBV B/C基因型 | ||||
|
|
|
|
|
基線ALT≥2×ULN | ||
|
|
替比夫定 |
拉米夫定 |
P |
替比夫定 |
拉米夫定 |
P |
|
|
(n=534) |
(n=514) |
|
(n=358) |
(n=324) |
|
|
治療應答率↑ (%) |
64 |
47 |
<0.0001 |
66 |
52 |
0.0003 |
|
HBV DNA較基線 |
-5.7 |
-4.3 |
<0.0001 |
-5.9 |
-4.9 |
<0.0001 |
|
平均下降值(log10 copies /ml) | ||||||
|
HBV DNA PCR檢測不到率(%) |
57 |
39 |
<0.0001 |
61 |
44 |
<0.0001 |
|
ALT復常率(%) |
72 |
64 |
0.0045 |
73 |
65 |
0.0272 |
|
HBeAg轉陰率 (%) |
37 |
29 |
0.0063 |
41 |
32 |
0.0099 |
|
HBeAg血清學轉換率(%) |
30 |
24 |
0.036 |
35 |
26 |
0.009 |
|
| ||||||
↑:007(GLOBE)和015研究合并分析(ITT人群)
↑:血清HBV DNA<5 log10 copies/ml,且HBeAg轉陰或ALT復常
↑:血清HBV DNA<5 log10 copies/ml,且HBeAg轉陰或ALT復常
圖1 對于HBeAg陽性患者,104周時替比夫定較拉米夫定組HBeAg血清轉換率更高
圖2 24周時HBV DNA水平與104周時HBeAg血清學轉換率的關系
圖3 24周HBV DNA水平與PCR檢測不到率和ALT復常率的關系
TAG： 替比夫定 HBeAg 血清學轉換率 拉米夫定
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