目前幾個(gè)重要的國(guó)際性共識(shí)或指南均對(duì)慢性乙型肝炎(CHB)的治療適應(yīng)證提出了建議。亞太肝臟研究學(xué)會(huì)(APASL)共識(shí)指出,如果患者血清ALT水平持續(xù)≥2×ULN(觀察間隔至少1個(gè)月)則應(yīng)開(kāi)始治療。歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)共識(shí)推薦,HBV DNA水平高于10⁵ copies/ml并持續(xù)3~6個(gè)月以上具有升高的轉(zhuǎn)氨酶水平的患者應(yīng)接受治療。美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)(AASLD)指南指出,當(dāng)患者有活動(dòng)性HBV復(fù)制(HBV DNA高于20000 IU/ml)以及ALT水平持續(xù)升高(>2 ×ULN)時(shí)建議治療。《中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南》同樣建議,HBV DNA 水平≥10⁵ copies/ml并且ALT≥2 ×ULN的HBeAg陽(yáng)性患者應(yīng)接受抗病毒治療。由此可見(jiàn),HBV DNA水平升高及ALT≥2×ULN的HBeAg陽(yáng)性CHB患者需要接受抗病毒治療,這是目前乙肝指南共同推薦的治療適應(yīng)證。

     由于符合這些條件的人群通常需要抗病毒治療,所以評(píng)估抗病毒藥物對(duì)于該人群的療效與安全性非常重要。下文將對(duì)迄今為止規(guī)模最大的一項(xiàng)慢性乙型肝炎治療藥物的全球性注冊(cè)試驗(yàn)——GLOBE研究作進(jìn)一步分析:替比夫定與拉米夫定治療基線血清ALT水平≥2×ULN的HBeAg陽(yáng)性CHB患者的療效和安全性比較。

    

     方法

     研究設(shè)計(jì)

     GLOBE研究是一項(xiàng)在全球20個(gè)國(guó)家的112個(gè)中心進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究,共納入1367例未曾應(yīng)用過(guò)核苷(酸)類似物治療的肝功能代償性CHB患者。篩選研究對(duì)象時(shí)患者的血清HBV DNA 水平≥10⁶ copies/ml(COBAS HBV擴(kuò)增監(jiān)測(cè)儀檢測(cè)),ALT水平≥1.3~10×ULN。篩選合格患者通過(guò)中心隨機(jī)化按1:1比例隨機(jī)分為兩組,即分別服用替比夫定600 mg/d和拉米夫定安慰劑組以及拉米夫定100 mg/d和替比夫定安慰劑組。

     主要數(shù)據(jù)分析是在所有患者完成52周和104周治療后,基于意向性治療(ITT)人群進(jìn)行的分析。數(shù)據(jù)缺失的患者作為未達(dá)到治療終點(diǎn)來(lái)處理。

     評(píng)估指標(biāo)

     主要療效指標(biāo)為治療應(yīng)答,定義為HBV DNA<10⁵ copies/ml(必須滿足),同時(shí)ALT復(fù)常或 HBeAg 轉(zhuǎn)陰(2條中至少滿足1條)。次要療效指標(biāo)包括HBV DNA水平與基線相比的下降值,HBV DNA達(dá)到PCR檢測(cè)不到(檢測(cè)下限為300 copies/ml,QL)水平的患者比例,HBeAg轉(zhuǎn)陰率或血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(僅對(duì)HBeAg陽(yáng)性患者)和ALT復(fù)常率等。

     原發(fā)治療失敗定義為至少治療24周后,連續(xù)2次隨訪時(shí)血清HBV DNA從未出現(xiàn)過(guò)降低至10⁵ copies/ml以下。在24周時(shí)對(duì)HBV DNA水平進(jìn)行檢測(cè),并且分析對(duì)于104周時(shí)療效和耐藥的預(yù)測(cè)性。

    

     結(jié)果

     GLOBE研究入選的1367例患者中,921例為HBeAg 陽(yáng)性,其中基線血清ALT≥2×ULN的患者為588例(64%)。各治療組基線特征匹配良好,除ALT水平外,與全部人群的其他參數(shù)相似。

     療效

     在2年(104周)時(shí),替比夫定治療組的治療應(yīng)答率顯著高于拉米夫定組(66%對(duì)52%,P<0.001),同時(shí)其他各項(xiàng)指標(biāo)也都顯著優(yōu)于拉米夫定組,包括與基線相比HBV DNA下降的log₁₀值、HBV DNA PCR檢測(cè)不到患者比例、HBeAg轉(zhuǎn)陰率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率以及原發(fā)治療失敗率(所有指標(biāo)均達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異,P<0.05,詳見(jiàn)表1、圖1)。

     圖 1 104周時(shí)的HBeAg轉(zhuǎn)陰率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率

    

     24周HBV DNA水平與104周療效的相關(guān)性

     將患者按照24周時(shí)的血清HBV DNA水平進(jìn)行分組,以研究24周時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答情況對(duì)104周時(shí)療效的預(yù)測(cè)性。結(jié)果顯示,替比夫定較拉米夫定有更強(qiáng)的病毒抑制作用,在24周時(shí)替比夫定組達(dá)到HBV DNA PCR 檢測(cè)不到的患者比例顯著高于拉米夫定組(49% 對(duì) 34%,P<0.05,圖2)。

     圖2 24周時(shí)兩組血清HBV DNA的分布比例圖

    

     104周結(jié)果的預(yù)測(cè)指標(biāo)

     24周時(shí)血清HBV DNA水平對(duì)104周的療效結(jié)果具有預(yù)測(cè)性,這與GLOBE研究中所有HBeAg陽(yáng)性及陰性人群的報(bào)告結(jié)果相似。

     預(yù)測(cè)性分析表明,治療24周時(shí)血清HBV DNA水平對(duì)104周時(shí)HBV DNA PCR檢測(cè)不到的患者比例、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率均有影響。替比夫定治療24周時(shí)血清HBV DNA低于檢測(cè)下限組的患者,在104周時(shí)有49%發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換(圖3),86%達(dá)到HBV DNA PCR檢測(cè)不到,85%ALT復(fù)常。而24周時(shí)血清HBV DNA>10³ copies/ml 組的患者繼續(xù)治療至104周時(shí)各項(xiàng)療效指標(biāo)達(dá)到理想水平的可能性均較低。

     圖3 24周時(shí)病毒抑制效果越強(qiáng),104周時(shí)HBeAg血清轉(zhuǎn)換率越高

     累計(jì)耐藥性

     2年(104周)時(shí)根據(jù)研究方案的耐藥定義,即發(fā)生病毒學(xué)反彈(HBV DNA 重新升高至>10⁵ copies/ml,或者與基線值相差在1 log₁₀以內(nèi))及基因測(cè)序證實(shí)存在耐藥變異,該研究中替比夫定組患者的累計(jì)耐藥率顯著低于拉米夫定組(17.6%對(duì)28.8%,P<0.001)。

     進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),24周時(shí)的病毒抑制程度可以預(yù)測(cè)2年時(shí)耐藥的發(fā)生情況。替比夫定組24周時(shí)病毒載量低于檢測(cè)下限(300 copies/ml)的患者,2年時(shí)的累計(jì)耐藥發(fā)生率僅為2%,約75%的耐藥來(lái)自24周時(shí)HBV DNA>10³ copies /ml的患者。

     安全性

     在整個(gè)研究期間,患者對(duì)替比夫定和拉米夫定的耐受性均良好,兩組不良事件發(fā)生率相似,且均為輕度或一過(guò)性。所有HBeAg陽(yáng)性患者最常見(jiàn)的不良事件為上呼吸道感染、疲勞、鼻咽炎及頭痛(發(fā)生率均為10%~20%左右)。

     新發(fā)生的3~4級(jí)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)值的異常情況,如ALT或AST水平的升高和中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)增加在拉米夫定組更常見(jiàn);不需要改變治療方案的一過(guò)性肌酸激酶升高在替比夫定組更常見(jiàn)。

    

     結(jié)論

     該研究在GLOBE 研究中基線ALT≥2×ULN的HBeAg陽(yáng)性人群中比較了替比夫定與拉米夫定的療效和安全性。該人群為目前乙肝指南或共識(shí)所共同推薦治療的HBeAg陽(yáng)性人群。結(jié)果表明,2年時(shí)替比夫定與拉米夫定相比,替比夫定在所有療效指標(biāo)上均比拉米夫定具有更好的應(yīng)答情況,包括治療應(yīng)答率、與基線相比HBV DNA下降的log₁₀值、HBV DNA PCR檢測(cè)不到患者比例、HBeAg轉(zhuǎn)陰率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率以及ALT復(fù)常率。同時(shí),替比夫定組具有更低的原發(fā)治療失敗率和耐藥率。兩治療組耐受性均良好,臨床不良事件的發(fā)生情況與整個(gè)ITT人群分析結(jié)果相似。在指南共同推薦治療的HBeAg陽(yáng)性人群中,該研究同樣證明了24周時(shí)對(duì)血清HBV DNA最大程度的抑制與104周時(shí)更好的療效和更低的耐藥率相關(guān),而且可以據(jù)此識(shí)別出長(zhǎng)期療效良好的患者以及發(fā)生耐藥危險(xiǎn)較高的患者,從而有助于制定出針對(duì)CHB個(gè)體化的治療方案,以達(dá)到優(yōu)化治療和更好地改善患者長(zhǎng)期預(yù)后的目的。

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