素比伏專題 >> 替比夫定治療慢性乙型肝炎療效優于拉米夫定
替比夫定治療慢性乙型肝炎療效優于拉米夫定
- 來源： 百濟新特藥房網 發布時間：2006-12-11 16:11:00
1367例全球、多中心、隨機、雙盲、對照試驗結果顯示
北京地壇醫院 徐道振
2006年10月25日,美國食品與藥物管理局(FDA) 批準了新型左旋核苷類藥物替比夫定(telbivudine)用于治療慢性乙型肝炎。替比夫定是目前為止FDA批準的第四個治療慢性乙肝的核苷(酸)類似物,也是其中唯一一種屬于妊娠分類B級的藥物。替比夫定(β-L-2’-脫氧胸腺嘧啶苷)對乙型肝炎病毒(HBV)DNA聚合酶具有特異性的抑制作用,而對人類DNA聚合酶和其他人類病毒的活性沒有影響,其良好的毒理學特性適合長期治療,耐受性好,無線粒體毒性,不會引起基因變異、癌癥和畸形。替比夫定每日口服1次,吸收穩定,不受進食影響。在 一項Ⅱb 期研究中,替比夫定顯示了很強的病毒抑制作用,以及更高的ALT復常率。據此,研究者開展了迄今為止規模最大的一項慢性乙肝治療藥物的全球性注冊試驗——GLOBE研究,現介紹如下。
GLOBE研究材料與方法
入選標準:該研究對象為HBeAg陽性或陰性的慢性肝功能代償性乙型肝炎患者,年齡為16~70歲,均未曾應用過核苷類似物治療。篩選前研究對象HBsAg陽性至少6個月,篩選時血清ALT水平升高[≥1.3~10×正常上限(ULN)];COBAS HBV擴增監測儀測定血清HBV DNA 水平≥106 copies/ml;隨機分組前12個月內進行肝活檢并顯示組織學特征與慢性乙型肝炎診斷相吻合。
研究設計:篩選合格的患者按1:1隨機分為兩組,分別服用替比夫定600 mg/d和拉米夫定安慰劑,及拉米夫定100 mg/d和替比夫定安慰劑。
評估指標:主要療效指標為“治療應答”,即HBV DNA<105 copies/ml 和ALT復�；� HBeAg 轉陰(對于基線HBeAg陰性的患者,治療應答定義為52周時血清HBV DNA 水平<105 copies/ml和ALT復常);次要療效指標包括HBV DNA 水平與基線相比的下降值,HBV DNA達到PCR檢測不到的患者比例(檢測下限為300 copies/ml),HBeAg轉陰率或血清學轉換率 (僅針對 HBeAg陽性患者),及ALT 復常率。組織學應答定義為Knodell壞死炎癥評分改善≥2分,且不伴Knodell纖維化評分增加,僅在52周時進行評價。
統計學分析:所有至少接受過一次研究藥物治療、基線后至少接受過一次隨訪的隨機入組患者,將被納入意向性治療(ITT)人群。主要數據分析是在所有患者完成52周和104周治療后,基于ITT人群進行的分析�；颊邤祿笔ё鳛槲催_到治療終點處理。
研究結果
該研究的ITT分析人群包括1367例患者,其中HBeAg陽性患者921例,HBeAg陰性患者446例。680例患者被隨機分配服用替比夫定,其中HBeAg陽性患者458例,HBeAg陰性患者222例;687例患者被隨機分配服用拉米夫定,其中HBeAg陽性患者463例,HBeAg陰性患者224例。替比夫定組和拉米夫定組患者在年齡、性別、體重、基線HBV DNA水平、HBV基因型、基線ALT水平等方面均具有可比性。
1. HBeAg陽性患者的治療結果
研究結果顯示,替比夫定可迅速、持久降低患者HBV載量,12周時對HBV的抑制效果已經顯著優于拉米夫定治療組(圖1),而104周時接受替比夫定治療的HBeAg陽性患者保持了在52周時的所有病毒學療效指標優勢,同時達到更好的ALT復常率。替比夫定治療52周的治療應答率、組織學應答率、HBV DNA較基線下降值和HBV DNA PCR檢測不到率(<300 copies/ml)分別達到75%、73.9%、-6.5log10 copies/ml和60%,均顯著高于拉米夫定組;而且,這種優勢在治療104周時仍持續存在,同時HBeAg血清轉換率增高的趨勢亦更加顯著(30% 對比 25%)(表1),特別是在基線 ALT ≥ 2×ULN的HBeAg陽性患者中(表2),替比夫定組的HBeAg轉陰率和HBeAg血清轉換率分別達到41%和36%,與拉米夫定相比具有顯著差異(P<0.05)。上述結果表明,替比夫定可有效治療HBeAg陽性的慢性乙肝患者。
2. HBeAg陰性患者的治療結果
對于HBeAg陰性患者,替比夫定在病毒學指標上同樣顯著優于拉米夫定。8周時替比夫定組HBV載量的下降顯著大于拉米夫定組(圖2)。治療52周時HBV DNA 與基線相比下降的平均值及HBV DNA PCR檢測不到的百分比分別為 -5.2 log10 copies/ml和90%,與拉米夫定相比具有顯著優勢,而且這一優勢可持續到104周(表3)。
3. 安全性分析
該研究結果顯示,治療52、104周時替比夫定與拉米夫定兩組間的不良事件發生率和特點相似;ALT升高在拉米夫定組更常見,尤其在24~104周表現為中、重度ALT升高 (ALT > 500 U/ml ,或ALT升高伴膽紅素 ≥2×ULN)的患者比例在拉米夫定組為8.4% ,替比夫定組僅為2.8%;替比夫定治療組出現肌酸激酶升高的風險雖然略高于拉米夫定組,替比夫定組為12%,拉米夫定組為8%,但多數患者無特異性癥狀,不需要進行治療干預。該結果表明,替比夫定具有良好的安全性。
4. 耐藥性分析
替比夫定組患者發生耐藥及因耐藥導致的病毒學反彈在治療48、104周時均顯著少于拉米夫定組,所有的配對檢驗均P<0.001。在治療最初的24周,替比夫定未出現病毒學反彈,目前發現的其耐藥相關突變僅為HBV DNA 聚合酶的M204I定點突變。
48周時根據研究方案的耐藥定義,即發生病毒學反彈(HBV DNA 重新升高至 >105 copies/ml,或者與基線值相差在 1 log10以內)及基因測序證實耐藥變異存在,替比夫定組HBeAg陽性和陰性患者的耐藥率分別為3%和2%;而拉米夫定組HBeAg陽性和陰性患者耐藥率分別為8%和9%。
104周時根據美國國立衛生研究院(NIH)推薦的耐藥定義,即病毒學反彈(高于最低值1 log10)及基因測序證實耐藥變異存在,替比夫定組HBeAg陽性和陰性患者累積耐藥率分別為21.6%和8.6%;而拉米夫定組HBeAg陽性和陰性患者累積耐藥率分別為35.0%和21.9%。
然而進一步分析發現,耐藥發生率與24周時的病毒抑制程度具有顯著的相關性,即24周時病毒載量小于檢測下限 (300 copies/ml)的患者在104周的耐藥發生率顯著低于24周時HBV DNA>103 copies/ml的患者,替比夫定組在24周HBV DNA<300 copies/ml的患者,104周時的耐藥率HBeAg陽性患者僅為4%,HBeAg陰性患者僅為2%。
結論
替比夫定與拉米夫定治療HBeAg陽性和陰性患者的104周結果表明,替比夫定可更迅速和持久地抑制HBV,具有更好的治療應答率,HBV DNA 與基線相比下降的log10值更大,HBV DNA PCR檢測不到的比率更高,特別是在基線ALT ≥ 2×ULN人群中的HBeAg轉陰和血清轉換的比率更高。替比夫定組病毒學反彈和耐藥發生率更低,具有良好早期病毒學抑制(24周時達到HBV DNA PCR檢測不到)的患者104周時的累積耐藥率更低。此外, 24周時HBV DNA檢測有助于篩選易產生耐藥的患者,以便優化治療方案。
來源：中國醫學論壇報
TAG： 乙肝 抗病毒 替比夫定
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