曲妥珠單抗（赫賽汀）臨床運用最新進展2008ESMO

    曲妥珠單抗（赫賽汀）是第一個也是唯一一個被批準用于治療轉移性乳腺癌（MBC）和早期乳腺癌（EBC）、針對人表皮生長因子受體2（HER2）的人源化單克隆抗體，準確的HER2狀態測定對其療效評估的意義較大，因為免疫組化（IHC）染色+++或熒光原位雜交（FISH）陽性者獲益最明顯。

　　在既往的多項研究中，曲妥珠單抗（赫賽汀）顯示出了其治療HER2陽性乳腺癌的療效：①曲妥珠單抗輔助治療可提高早期乳腺癌的治愈率，在《新英格蘭醫學雜志》（N Engl J Med）上陸續發表的4項曲妥珠單抗輔助治療相關研究（NSABP B-31、NCCTG N9831、BCIRG006和HERA）均證實，該藥可以延長無病生存期（DFS）和總生存期（OS），并降低復發危險；②聯合化療藥物可用于乳腺癌的新輔助治療，對2003-2007年間的15項曲妥珠單抗新輔助治療的匯總分析表明，該藥與化療聯合較單純化療可顯著提高病理學完全緩解率（pCR）；③聯合化療藥物可用于MBC的一線治療，兩項關于曲妥珠單抗的Ⅲ期臨床研究（H0648g和M77001）均顯示，該藥與紫杉醇或多西他賽聯用可顯著延長MBC患者的生存期，此外，該藥還可與芳香化酶抑制劑聯合用于HER2與激素受體陽性絕經后MBC的一線治療以及單藥用于MBC的三線治療。

　　在2008年的歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上，眾多研究者根據既往及當前研究對曲妥珠單抗是否可以持續用于含曲妥珠單抗方案治療后進展的MBC，即其治療是否可貫穿疾病全過程進行了進一步的探討，同時會上還開展了一場關于曲妥珠單抗與化療用于乳腺癌輔助治療時，聯合給藥是否優于序貫給藥的討論。

曲妥珠單抗貫穿疾病治療全過程？
　　既往
　　臨床前研究
　　有研究第一次證實抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）在曲妥珠單抗治療過程中具有重要作用。2008年發表在《臨床腫瘤學雜志》（J Clin Oncol）上的一項研究證實，ADCC是曲妥珠單抗發揮抗腫瘤活性的關鍵機制。
　　有研究提示，HER2陽性MBC患者中，達到完全緩解（CR）或部分緩解（PR）的患者，其ADCC活性調節能力更高。還有研究證實，評估抗腫瘤細胞的ADCC活性或許可以預測曲妥珠單抗在人體內的臨床療效。
　　在2005年歐洲癌癥協作組（ECCO）會議上，研究者報告了曲妥珠單抗用于兩種細胞系（KPL-4和MDA-MB-361）異種移植物的動物實驗結果。該實驗提示，曲妥珠單抗聯合化療藥物在臨床疾病進展后也可能有效。

　　Hermine研究
　　研究者在2006年圣安東尼奧乳腺癌會議（SABCS）上報告了Hermine研究的結果。在疾病進展后，持續使用曲妥珠單抗患者和中斷曲妥珠單抗患者的中位無進展生存期（PFS）分別為10.1個月和7.1個月，曲妥珠單抗也可顯著改善疾病進展后的OS（21.3個月對4.6個月，P＜0.0001）。

　　ESMO 2008
　　GBG-26研究
　　GBG-26研究是第一項探討曲妥珠單抗聯合化療藥物用于含曲妥珠單抗方案一線治療后進展HER2陽性乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗。繼2008年的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會后，研究者在2008年ESMO會議上進一步更新了GBG-26研究的結果。
　　結果顯示，中位隨訪15.6個月后，曲妥珠單抗聯合卡培他濱組較卡培他濱單藥組的疾病進展時間（TTP）延長近3個月（8.2個月對5.6個月，見圖），OS延長了5個月（25.5個月對20.4個月），有效率提高了近1倍（48.1%對26.7%）。該研究為曲妥珠單抗在疾病進展后的持續使用提供了進一步的臨床證據。

　　EGF104900研究
　　在2008年ESMO年會上，研究者報告了EGF104900這一探討兩種靶向藥物（曲妥珠單抗和拉帕替尼）聯合用于一線治療后進展HER2陽性MBC的最大型研究的結果。
　　結果顯示，與拉帕替尼單藥組相比，拉帕替尼聯合曲妥珠單抗組的中位PFS顯著延長（2.8個月對1.9個月，P=0.008），臨床獲益率顯著提高（24.7%對12.4%，P=0.010），OS有顯著改善的趨勢（11.9個月對9.0個月，P=0.106）。

　　BO17929研究
　　帕妥珠單抗是另一種HER2的人源化單克隆抗體，臨床前研究顯示其與曲妥珠單抗聯合使用時有協同作用。
　　在2008年ESMO年會上，研究者報告了帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗對先前接受過治療的HER2陽性MBC的療效和安全性研究結果。
　　該Ⅱ期臨床研究顯示，50%的患者可從兩藥聯合治療中獲益，CR率為8%，PR率為17%，中位PFS為6個月，并且患者耐受良好。
　　綜上可見，曲妥珠單抗持續作用于含曲妥珠單抗方案一線治療后進展的HER2陽性MBC，建議其治療貫穿疾病的整個過程。研究者指出，這些研究結果表明，曲妥珠單抗在疾病的治療全程中，保持了其HER2抑制作用和抗腫瘤活性，是HER2陽性乳腺癌的基礎治療。

應用曲妥珠單抗與化療藥物時 聯合給藥是否優于序貫給藥？　
　  對于這一曲妥珠單抗治療中的關鍵問題，2008年ESMO年會上有兩位專家克朗（Crown）和史密斯（Smith）向大家展示了各自的觀點。Crown首先提供了相應的證據，用以支持曲妥珠單抗與化療藥物聯合而不是序貫使用。他引用的是BCIRG 006和NSABP B-31/NCCTG N9831輔助治療研究的聯合分析提供的有效性證據。在BCIRG 006研究中，與含蒽環類藥物序貫治療組相比，不含蒽環類藥物聯合治療組的心功能不全發生率較低。
　　對此，Smith提出了反駁，他強調，目前除了來自N9831研究尚不成熟的結果外，還未出現對聯合治療和序貫治療進行比較的強有力數據。因此，現在作出聯合治療優于序貫治療的結論還為時過早。聯合治療的心功能不全發生危險可能較高。序貫治療和聯合治療均是有證據支持的治療選擇，目前尚不能判斷其孰優孰劣，除非今后有進一步的數據加以證實。
    對參會代表的現場調查結果顯示，50%以上支持Smith的觀點：目前，曲妥珠單抗與化療藥物應用于乳腺癌的輔助治療，聯合用藥和序貫用藥同樣有效。

　　曲妥珠單抗可否應用于胃癌？

　　在2008年ESMO年會期間舉辦的胃腸道癌論壇吸引了800余名參會代表。
　　在論壇上，范庫特塞姆（Van Cutsem）強調了這樣一個事實，近22%的胃癌患者為HER2陽性者。此外，他還介紹了ToGAⅢ期臨床研究（比較卡培他濱或5-FU聯合順鉑方案以及加或不加曲妥珠單抗的療效）的入組等情況，該研究結果令人期待。
　　現場進行的在線投票結果顯示，50%以上的參會代表認為HER2是胃癌治療中一種非常重要的分子靶向標志物。

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