擇思達（托莫西汀）治療成人注意缺陷多動障礙的效果

    近年來，有關(guān)成人注意缺陷多動障礙又名為成人多動癥（Attentiondeficit/hyperactivitydisorder，多動癥）的研究越來越受到重視。多動癥多起病于3歲左右，常持續(xù)至青少年期并有60%持續(xù)至成人，據(jù)估計成人多動癥的患病率為2%-7%，其中4%需要接受治療。
 

    多動癥主要臨床特征為注意分散、活動過度和行為沖動，可具體表現(xiàn)為完成任務(wù)困難、遺忘、挫折承受力低、危險行為，常共病多種精神障礙如焦慮障礙、抑郁障礙、雙相情感障礙、反社會型人格障礙、物質(zhì)濫用和依賴等，造成患者生活、工作、社會功能受損及巨大的醫(yī)療和社會經(jīng)濟負擔。

    治療多動癥的方法為教育、心理治療及藥物干預(yù)，藥物治療仍是主要的治療方法，中樞興奮劑（如哌醋甲酯、右旋安非他明）為治療本病的主要藥物，臨床實踐已證明中樞興奮劑用于治療多動癥安全有效，但由于其可致失眠，食欲減退，抽動，焦慮不安，易激惹，心悸，血壓升高，發(fā)音困難以及反跳等副作用，常需要不斷加量，且有潛在的成癮濫用性，造成一些病人不能耐受。
 

    三環(huán)類抗抑郁藥作為二線藥，雖也可用于改善癥狀，但因存在嚴重的心臟毒性等不良反應(yīng)而限制了其治療應(yīng)用。鑒于此，人們漸把目光投向于治療多動癥的新型藥物研究中，近年來發(fā)現(xiàn)選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑托莫西汀（Atomoxetine）是一極有價值的治療多動癥的新型藥物。本文就近年來托莫西汀用于治療成人多動癥的研究狀況作一綜述。
 
1 藥理學(xué)特性 
    擇思達（托莫西�。┦沁x擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，最早是作為抗抑郁劑研究，后來研究發(fā)現(xiàn)治療多動癥效果明顯。動物實驗、體內(nèi)試驗表明，擇思達的藥理作用與其選擇性阻斷腎上腺素能神經(jīng)元突觸前膜的去甲腎上腺素再攝取有關(guān)。目前擇思達為唯一通過美國FDA批準用于治療成人注意缺陷多動障礙（多動癥）的非中樞興奮劑。

  
    1.1 對中樞神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運體及受體的作用 
    放射性標記示蹤、動物及人體實驗均證實，擇思達對去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體具有高度親和力。實驗用放射性標記法測得在轉(zhuǎn)載有去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體的克隆細胞中托馬西汀的解離常數(shù)為5nmoV1，而載有5-輕色胺（Serotonin，5-HT）、多巴胺轉(zhuǎn)運體的細胞中其解離常數(shù)值為77nmoV1，1451nMOV1，提示托馬西汀對去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體的高度選擇性作用。 
  
    擇思達對其他神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運體及受體的親和力較低，影響小。體內(nèi)試驗發(fā)現(xiàn)，擇思達可以阻斷下丘腦部去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體依賴的神經(jīng)毒素（DSP-4）造成的去甲腎上腺素耗竭，卻不能阻斷5-HT轉(zhuǎn)運體依賴的神經(jīng)毒素造成的5-HT耗竭，提示托莫西汀對去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體的高度選擇性作用。大鼠體內(nèi)微透析實驗發(fā)現(xiàn)，擇思達可升高前額葉皮質(zhì)區(qū)細胞外去甲腎上腺素和多巴胺水平，呈劑量依賴性，可3倍高于基礎(chǔ)水平，（但不影響5-HT濃度），此區(qū)域與注意、記憶等功能相關(guān)，去甲腎上腺素為此區(qū)域中主要的神經(jīng)遞質(zhì)，分布密度較高。擇思達引起的去甲腎上腺素水平增高與其治療作用相關(guān)，也是其具有潛在緩解抑郁焦慮共病癥狀的藥理基礎(chǔ)；與中樞興奮劑哌醋甲酯相比，擇思達只提高皮質(zhì)下區(qū)域的去甲腎上腺素水平，而不改變該區(qū)域的多巴胺濃度水平，亦不影響多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)分布豐富的紋狀體及邊緣核區(qū)細胞外多巴胺濃度水平。因而較之哌醋甲酯，擇思達發(fā)生抽動、擬精神病樣作用、藥物濫用這類不良反應(yīng)的機率較低閣。 
  
    1.2 其他藥理學(xué)作用 
 
    1.2.1心血管作用 
   擇思達可引起心血管參數(shù)的細微變化，如心率加快，血壓輕度升高等。在兩個為期10周的隨機、安慰劑對照試驗中發(fā)現(xiàn)，擇思達治療后可顯著引起心率加快，與安慰劑治療組相比，每分鐘心率增快分別為6.7次/分（安慰劑組為-0.5次/分，P<0.001，試驗組I）和3.8次/分（安慰劑組為-0.1擬分，P=0.002，試驗組IPu]；SpencerT等（1998）研究發(fā)現(xiàn)，接受擇思達治療者站立位心率由其基礎(chǔ)水平的84次/分增至95次/分（P<0.01），仰臥位心率從基線值72次/分加快至77次/分（P<0.05]。 
  
    擇思達對站立位及仰臥位血壓影響不明顯（與安慰劑相比，目前尚未見有定量數(shù)據(jù)報道），但對收縮期血壓有顯著影響：實驗研究發(fā)現(xiàn)，擇思達可使收縮壓升高2.3mmHg（安慰劑組為-0.8mmHg，P=0.015）。 
 
    擇思達一般不引起Q-T間期延長，亦不會引起心肌電傳導(dǎo)或復(fù)極延遲。 
  
    1.2.2 潛在致濫用性 
    精神藥物濫用與使用者對它的精神依賴這種主觀反應(yīng)有關(guān)。研究表明，擇思達不會使服用者產(chǎn)生與精神依賴及濫用相關(guān)的那些主觀感受。HeilSH等進行了一項隨機雙盲交叉試驗，分別讓16名平均年齡為20歲的健康志愿者服用托馬西汀20mg，45mg，90mg，哌醋甲酯20mg，40mg及安慰劑，采用視覺模擬評定量表（VisualAnalogScale，VAS）、成癮物研究中心調(diào)查問卷（theAddictionResearchCenterInventory，ARCI）、形容詞描述評定量表（theAdjectiveRatingScales，ARS）評定受試者對三者的治療主觀反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)擇思達被評定為“差”、“惡心”的感覺顯著高于安慰劑，而哌醋甲酯的評定結(jié)果則顯示為興奮、焦慮不安、擬精神病樣感，證實擇思達不存在成癮濫用危險。 
 
    2 藥代動力學(xué)概述 
    擇思達在體內(nèi)經(jīng)遺傳多態(tài)性細胞色素P450氧化酶（CYP2D6）途徑氧化生成其主要活性代謝產(chǎn)物4-羥基托莫西汀，在治療濃度時，98%的擇思達與血漿蛋白結(jié)合，其代謝終產(chǎn)物80%以上經(jīng)尿液排出體外。藥代動力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)擇思達在人群中的代謝可分為高代謝組（Extensivemetabolizers，EMs）及低代謝組（Poormetabolizers，PMs）兩大代謝類型。兩類型的藥代動力學(xué)特征存在差異：①擇思達經(jīng)胃腸道快速吸收后，在PMs人群中絕對生物利用度為94%，EMs中則為63%，兩者到達穩(wěn)態(tài)最高血藥濃度（Themaximumplasmaconcentration，Cmax）的平均時間均約為1-2小時；②穩(wěn)態(tài)時Cmax值PMs為EMs的6倍，血漿濃度一時間曲線下平均面積前者約為后者的8倍；③血漿半衰期PMs為EMs的4倍（分別20小時和5小時），穩(wěn)態(tài)時擇思達血漿表面清除率PMs為0.036Uh/kg，EM，為0.373Lih/kg。因此，藥物逐漸滴定給藥后PMs中擇思達血漿總含量要高于EMs，約為后者的8-10倍，表明在相同劑量給藥時，前者臨床療效要好于后者。 
  
    帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁等藥物能抑制肝臟藥物代謝酶CYP2D6的生物轉(zhuǎn)化功能，可增加擇思達的血藥濃度。合并用藥時要注意到這些藥物間的相互作用。平行、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，該試驗分成一個為期10周的雙盲對照期，并在結(jié)束藥物治療4周后又隨訪34周構(gòu)成整個試驗的后續(xù)研究部分。研究發(fā)現(xiàn)，在10周的前期雙盲對照試驗中，與安慰劑對照相比，兩治療組的Conner''s成人多動癥（Conners''Adult多動癥RatingScales，CAARS）他評量表平均減分率為30%（分值分別較安慰劑明顯下降56%和54%.，P<0.01），CAARS自評量表平均減分率為20%（分值分別較安慰劑明顯下降69%和44%，P<0.01），臨床大體印象嚴重度量表（ClinicianGlobalImpressionofSeverityScale，CGI-S）分值較安慰劑下降近兩倍（P<0.01），WenderReimherr成人注意缺陷障礙量表（Wender-ReimherrAdultAttentionDeficitDisorderScale，WRAADDS）他評量表減分度也比安慰劑組顯著；此后34周的非對照后期試驗研究顯示托莫西汀的持續(xù)良好療效：治療組CAARS總分從基線的34.5降至19.5（減分率為43.5%），注意分散及多動/沖動因子分亦下降（兩試驗組減分率分別為47.4%，41.1%），兩組CGI一S平均減分率分別為30%。另有研究提示，擇思達的臨床療效呈單位體重劑量相關(guān)性。當擇思達劑量-0.9毫克/千克/天時，CAARS減分率為22%，當其劑量為0.91.2毫克/千克/天、1.2-1.2毫克/千克/天、>1.5毫克/千克/天時，CAARS減分率則分別為42%，36%，34%，表明擇思達的最佳有效劑量可能宜為0.9-1.2毫毫克/千克/天。 
  
    動物實驗、藥物早期開發(fā)試驗及近來在兒童多動癥觀察研究中均發(fā)現(xiàn)，擇思達具有中等程度的抗抑郁作用，能有效減輕共病焦慮抑郁癥狀。 
  
    4 不良反應(yīng)及藥物耐受性問題  
    臨床試驗研究表明，擇思達可顯著改善注意分散、多動、沖動癥狀。MichelsonD等研究設(shè)計了兩個大樣本。
   
    4.1 擇思達主要不良反應(yīng) 
    擇思達耐受性好，無潛在藥物濫用性，目前研究未發(fā)現(xiàn)擇思達治療劑量所引起的嚴重不良反應(yīng)事件，因副反應(yīng)導(dǎo)致的撤藥率較低，研究報道為8.5%，安慰劑對照為3.4%，兩者相比無顯著差異；有報道270例擇思達治療者撤藥僅有9例，主要撤藥原因為失眠（3例）、胸痛（2例）、心悸（2例）、尿儲留（2例）。擇思達常見主要不良反應(yīng)為口干、失眠、惡心、食欲下降、便秘、頭暈、出汗、排尿困難、性功能障礙、心悸等。研究發(fā)現(xiàn)成人對擇思達的耐受性表現(xiàn)與兒童略有不同，成人表現(xiàn)出更多的與去甲腎上腺能緊張性增高有關(guān)的副反應(yīng)如出汗、失眠、心動過速、胃腸道癥狀、生殖泌尿系癥狀等，但耐受性仍較好，已如前所述，治療中因不良反應(yīng)所致的撤藥率低。 
  
    4.2 心血管反應(yīng) 
    擇思達引起的心血管反應(yīng)主要為心悸、心動過速、竇性心動過速、室性期外收縮等，但報道發(fā)現(xiàn)與對照組相比，僅心悸反應(yīng)有顯著差異（治療組3.7%，對照組0.8%，P=0.037）�；颊咭蛐难�管反應(yīng)撤藥少見，在270例用擇思達治療者中僅4例因此撤藥，其中2例為心悸，余為低血壓和高血壓。擇思達治療后收縮期血壓可有輕度升高，平均心率也較安慰劑對照顯著增快，但心動過速發(fā)生率并無顯著差異，在停藥后患者心率和血壓可緩慢下降，故總體上患者對心血管反應(yīng)耐受性好，不引起心電圖Q-T間期變化和致命性心律失常。
 
5 小結(jié) 
    綜上所述，擇思達作為選擇性抑制去甲腎上腺素再攝取的非中樞興奮劑，用于治療成人多動癥療效確切，耐受性好，反跳少，給藥方便，可口服1-2次/天，無潛在成癮濫用可能性，是很有價值的供成人多動癥治療選擇的新型藥物，尤其是當病人存在物質(zhì)濫用可能或無法耐受中樞興奮劑治療或共病焦慮抑郁障礙時。但目前擇思達臨床實際應(yīng)用資料尚不足，缺乏與中樞興奮劑或其它治療多動癥藥物的療效橫向比較；多數(shù)研究仍主要停留于臨床1期試驗階段，各研究樣本設(shè)計方法、大小、使用評價標準不同，使可比性及參考價值受一定影響；另一方面，有關(guān)成人多動癥的研究比兒童多動癥少得多，臨床上尚缺乏足夠的識別、診斷、治療經(jīng)驗，這在很大程度上給成人多動癥的藥物治療選擇造成困難。故對擇思達這一新型藥物的研究尚需進一步深人，以期從藥理學(xué)、臨床藥效學(xué)角度獲得更加完備的研究資料，客觀地評價其治療價值，并積極指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

TAG： 擇思達 托莫西汀 多動癥 多動障礙