素比伏專題 >> 優化慢性乙肝治療線路圖——2007年AASLD年會熱點報道

優化慢性乙肝治療線路圖——2007年AASLD年會熱點報道

來源：百濟新特藥房網發布時間：2007-12-8 13:50:00

重慶第三軍醫大學西南醫院感染病專科分院王宇明教授

    2007年11月6日,AASLD年會在美國波士頓圓滿結束。會上Keeffe教授詳細闡述了優化慢性乙型肝炎(CHB)治療“路線圖”的概念,并將阿德福韋酯、恩替卡韋、聚乙二醇干擾素和替比夫定同時列為CHB的一線治療。現將Keeffe教授的報告內容整理如下。

    美國斯坦福大學醫學中心Keeffe教授在會上做了關于“如何應用路線圖優化CHB長期治療”的精彩報告,探討了如何根據早期應答指標預測遠期療效的優化治療策略。

    Keeffe教授首先強調了CHB治療的總體目標是減少肝硬化、肝功能衰竭和肝細胞癌(HCC)的發生,以及降低對肝移植的需求。治療過程中應對患者進行長期監測以評價藥物的安全性、依從性及治療應答情況,并通過優化治療方案獲得持久的病毒抑制。

    隨后Keeffe教授回顧了現有指南對CHB治療的推薦意見:對于HBeAg陽性患者,HBV DNA≥2×104 IU/ml和ALT高于正常值上限為治療指征;對于HBeAg陰性患者,HBV DNA≥2000 IU/ml和ALT高于正常值上限為治療指征。

    關于CHB治療流程,Keeffe教授重點強調了以下幾點:阿德福韋酯、恩替卡韋、聚乙二醇干擾素α-2a和替比夫定可同時作為優先推薦的治療藥物;普通干擾素α-2b在臨床實踐中已被聚乙二醇干擾素α-2a取代;拉米夫定因其高耐藥率而不作為一線選擇。如果患者年齡超過35~40歲,即使ALT正常,也建議做肝組織學檢查。對于拉米夫定耐藥的患者,加用阿德福韋酯優于換用阿德福韋酯(單純換用會增高阿德福韋酯耐藥率),而且也優于恩替卡韋單藥治療(新變異的比例高)。對于拉米夫定或阿德福韋酯耐藥、肝硬化、HBV/HIV合并感染和肝移植后患者,可考慮聯合治療。

    Keeffe教授指出,現有的多數指南對應用早期應答指標預測遠期療效的介紹十分有限,還有許多問題尚未解決,例如何時、如何監測患者;何種信息可用來優化治療等。為此Keeffe教授在會上重點提出了CHB路線圖的概念:根據24周時HBV DNA水平來預測遠期療效和調整治療方案。

    一項對26個前瞻性臨床試驗(涉及3400多例患者)的回顧性分析顯示,治療時血清HBV DNA受抑制程度為長期療效的最佳預測因子。治療過程中患者血清HBV DNA水平的改變與組織學、生化學和血清學應答在統計學上顯著相關。這些資料提示,治療引起的HBV抑制程度可用于評估治療的有效性。

    替比夫定全球多中心GLOBE研究觀察了921例HBeAg陽性和446例HBeAg陰性的核苷(酸)類似物初治CHB患者。根據24周血清HBV DNA水平將患者分為 PCR檢測不到(<300 copies/ml,QL)、 QL~<10³ copies/ml、10³~<10⁴ copies/ml和≥10⁴ copies/ml 4組,分析了24周病毒抑制與104周療效和耐藥性的相關性。結果顯示,替比夫定較拉米夫定有更強的病毒抑制作用,24周時在HBeAg陽性患者中替比夫定組和拉米夫定組分別有45%和32%(P=0.0001)的患者達到QL,而HBeAg陰性患者的這一比例分別為80%和71%(P=0.0129)。2年時替比夫定組患者的血清HBV DNA與基線相比的下降幅度顯著大于拉米夫定組(HBeAg陽性患者:-5.7 log10 copies/ml對-4.4 log10 copies/ml, P<0.05;HBeAg陰性患者:-5.0 log10 copies/ml對-4.2 log10 copies/ml,P<0.05),同時替比夫定組血清HBV DNA PCR檢測不到的患者比例更高(HBeAg陽性患者:56% 對39%,P<0.05;HBeAg陰性患者:82%對57%,P<0.05)。

     GLOBE研究的預測性分析表明,治療24周時血清HBV DNA水平對2年時HBV DNA PCR檢測不到的患者比例、HBeAg血清學轉換率、ALT復常率及病毒耐藥率均有影響。替比夫定治療24周時血清HBV DNA PCR檢測不到組的HBeAg陽性患者,在2年時有82%達到HBV DNA PCR檢測不到,46%發生HBeAg血清學轉換,83%ALT復常,4%發生病毒學耐藥;HBeAg陰性患者2年時有88% 達到HBV DNA PCR檢測不到,83%ALT復常,2%發生病毒學耐藥。而24周時血清HBV DNA≥10⁴ copies/ml 組的患者繼續治療至2年時,HBV DNA PCR檢測不到的患者比例在HBeAg陽性和陰性組均為20%,HBeAg血清學轉換率為6%,HBeAg陽性和陰性患者組分別有30%和60%出現病毒學耐藥。由此可見,24周時血清HBV DNA水平越低,2年時達到HBV PCR檢測不到的患者比例、HBeAg血清學轉換率、ALT復常率越高,病毒學耐藥的發生率越低,該結果表明,24周時替比夫定對病毒的抑制強度能夠預測2年時的治療應答和耐藥發生。

     Keeffe指出,在開始治療后第12周應對患者的病毒學應答進行初次評估,如HBV DNA下降<1log10,則定義為原發治療失敗,對那些可能并非由依從性導致的原發治療失敗患者,應改變治療方案(圖3)。而24周是另一個非常重要的時間點,根椐治療24周時的應答情況,可將患者分為完全病毒學應答、部分病毒學應答或不充分的病毒學應答。

     完全病毒學應答即HBV DNA<60 IU/ml(300 copies/ml)(標準PCR檢測方法的檢測下限)。對產生完全應答的患者,應在醫生的指導下繼續服用同一種藥物治療,隨訪間隔可延長至6個月(圖4)。

     部分病毒學應答即第24周時HBV DNA水平≥60 IU/ml且<2000 IU/ml(≥300且<104 copies/ml),此時應該考慮再加用1種無交叉耐藥的藥物或每3個月隨訪1次,服藥時間持續到48周。如果48周時仍是部分應答或轉為不充分應答,除非HBV DNA水平穩定下降或幾乎檢測不到,否則應更換治療方案。如果48周時變成完全應答,則繼續按原方案治療(圖4)。

     不充分的病毒學應答即第24周時HBV DNA水平≥2000 IU/ml(≥104 copies/ml)。應答不充分的患者應改用1種作用更強的藥物或再加用另1種無交叉耐藥的藥物(圖4)。一旦換藥,應每3個月復查1次。治療48周以上應根據檢測結果確定復查間隔時間,如果HBV DNA降到PCR檢測不到水平,則可將復查間隔時間從3個月延至6個月, 但伴有重大疾病的患者,無論病毒學應答情況如何,都應每隔3個月復查1次。

     總之,通過Keeffe教授的講解,與會者對CHB治療“路線圖”概念有了基本的認識:在臨床實踐中應用“路線圖”可有效加強對CHB治療的管理,并提高CHB治療水平和減少耐藥,最終為有效改善CHB患者的生活質量做出貢獻。