素比伏專題 >> 替比夫定抗病毒療效優于阿德福韋酯
替比夫定抗病毒療效優于阿德福韋酯
- 來源： 百濟新特藥房網 發布時間：2007-3-29 16:27:00
◆替比夫定抗病毒療效優于阿德福韋酯
◆阿德福韋酯轉換成替比夫定后可使患者獲益
◆阿德福韋酯轉換成替比夫定后可使患者獲益
背景
大量的證據支持HBV復制的抑制程度與慢性乙型肝炎臨床療效相關。最近的研究表明,慢性乙型肝炎的抗病毒療效和耐藥的出現與治療最初24周達到的病毒抑制程度密切相關。2006年10月25日美國FDA 批準了新型左旋核苷類藥物替比夫定用于治療慢性乙型肝炎。替比夫定在Ⅲ期臨床試驗中顯示了比拉米夫定(LVD)更強的抗病毒作用,同時臨床前毒理學研究證實了其良好的安全性 。阿德福韋酯是一種具有抑制HBV活性的核苷酸類似物, 有研究顯示其抗病毒療效優于安慰劑。一項Ⅲb期隨機、開放的國際臨床試驗(018研究)比較了替比夫定與阿德福韋酯治療成人HBeAg(+)慢性乙型肝炎的療效。2006年在美國肝病研究學會(AASLD)年會上研究人員公布了該研究52周時的結果。
材料與方法
入選標準 研究對象為HBeAg(+)、肝功能代償期、未經核苷類似物治療的成人慢性乙型肝炎患者。篩選時COBAS HBV擴增檢測儀測定患者的血清HBV DNA>106 copies/ml,血清ALT范圍為1.3~10 倍正常上 限(ULN)。
研究設計 患者按2:1比例被第一次隨機分為兩組,分別接受阿德福韋酯10 mg/d和替比夫定600 mg/d治療24周;24周時進行第二次隨機(1:1)分組,阿德福韋酯組患者繼續接受阿德福韋酯治療或轉為替比夫定治療。阿德福韋酯與替比夫定治療24周時進行初步對比分析,52周時對三組(A:替比夫定600 mg/d治療52周,B:阿德福韋酯10 mg/d治療52周,C:阿德福韋酯10 mg/d治療24周后轉換為替比夫定600 mg/d治療28周)進行最終的分析。
評估指標 主要療效終點為自基線起到治療24周時血清HBV DNA的下降值,次要療效終點為24周和52周時HBV DNA采用PCR法檢測不到 (<300 copies/ml)的患者比例、ALT復常率和HBeAg轉陰率。此外,還包括對治療失敗、耐藥及安全性的分析。
病毒學反彈和耐藥 反彈定義為在治療過程中血清HBV DNA下降到<105 copies/ml后在連續2次隨訪時再次出現HBV DNA≥105 copies/ml。對于血清HBV DNA未下降到<105 copies/ml但與基線相比HBV DNA的下降值≥2 log copies/ml的患者,連續2次隨訪時出現HBV DNA下降值<1 log copies/ml也定義為病毒學反彈。耐藥是指從定義為病毒學反彈患者的血清中檢測到耐藥相關的HBV聚合酶基因突變。
統計學分析 所有至少接受過1次研究藥物治療以及基線后至少接受過1次隨訪的入選患者被納入意向性治療(ITT)人群。在所有患者完成52周治療后對ITT人群進行主要的數據分析。
研究結果
該研究共納入135例成人HBeAg(+)代償性慢性乙型肝炎患者,其中替比夫定組45例,阿德福韋酯組(B+C組)90例,24周繼續應用阿德福韋酯者44例(B組),改用替比夫定者46例(C組)。各組間患者的基線特征匹配良好,研究入選的多數患者為亞洲人,并且具有高血清HBV DNA水平及ALT水平中度升高的特征。
24周療效
替比夫定與阿德福韋酯相比具有更顯著的HBV DNA抑制作用。替比夫定組HBV DNA的降低幅度在第2周時就開始大于阿德福韋酯組,并且一直持續到24周(圖1,表1)。與基線相比,24周時替比夫定組患者的HBV DNA下降值為-6.3 log copies/ml,而阿德福韋酯組僅為-4.9 log copies/ml(P <0.001),同時更多替比夫定組患者達到血清HBV DNA PCR法檢測不到水平(38%對12%,P <0.001)。24周時HBV DNA>104 copies/ml的患者比例在替比夫定組更低(31%對61%;P<0.01)。兩組HBeAg轉陰率和ALT復常率相似。
52周最終評估結果
最初應用阿德福韋酯治療的患者,24周后轉成替比夫定治療后,血清HBV DNA水平迅速下降,在替比夫定治療8周內(第32周)達到了與基線時開始應用替比夫定治療組患者幾乎相同的水平(圖1)。替比夫定組(A組)和在24周時轉換成替比夫定組(C組)顯示了比阿德福韋酯組(B組)更顯著的HBV DNA 下降幅度(表2)。52周時的病毒載量和治療失敗率的差異均達到了統計學意義(P<0.05)。52周時患者病毒載量的分布與24周時的結果相似(圖2),52周時一直應用阿德福韋酯患者HBV DNA> 105 copies/ml的比例顯著高于其他兩組。替比夫定組HBeAg轉陰率和HBeAg血清轉換率高于持續應用阿德福韋酯組,但無顯著差異。3組的ALT復常率相似。24周時, 阿德福韋酯組有61%的患者HBV DNA>104copies/ml ,這些患者在24周換成替比夫定治療后(24~52周)HBV DNA水平平均下降了2.29 log copies/ml ,而繼續應用阿德福韋酯組患者僅下降了0.82 log copies/ml(圖1) 。
其他結果
24周時的病毒載量與52周療效相關
既往的研究表明,24周時血清HBV DNA水平越低的患者52周時的療效越好。研究者將所有治療組的數據進行聯合分析,結果顯示,24周達HBV DNA PCR檢測不到的患者52周時具有最高的HBeAg血清轉換率(50%)、PCR檢測不到率(96%)和ALT復常率(96%) 。而24周時血清HBV DNA > 104 copies/ml的患者52周的HBeAg血清轉換率、PCR檢測不到率及ALT復常率低(圖3)。52周時發生病毒學反彈的3例患者(阿德福韋酯組1例, 替比夫定組2例)24周時的血清HBV DNA均>104 copies/ml。
安全性與耐受性結果
替比夫定與阿德福韋酯組患者均顯示了良好的耐受性。3組的臨床不良事件(AE)發生率及嚴重程度相似。
結論
24周的研究結果顯示,替比夫定較阿德福韋酯具有更顯著的抗病毒療效。替比夫定組血清HBV DNA的降低幅度在第2周時即大于阿德福韋酯組,24周時替比夫定組患者HBV DNA達PCR檢測不到的比例更高,而阿德福韋酯組患者HBV DNA > 104 copies/ml的患者比例更高。52周的結果顯示,持續應用替比夫定治療及24周時從阿德福韋酯換成替比夫定均比持續應用阿德福韋酯具有更好的抗病毒療效。52周時替比夫定組患者的病毒載量顯著降低,HBV DNA> 105copies/ml者更少。
24周時從阿德福韋酯轉換為替比夫定組的患者具有迅速和顯著的“換藥效應”,與持續應用阿德福韋酯治療的患者相比,換藥8周后HBV DNA約下降1 log copies/ml。24周時阿德福韋酯組HBV DNA>104 copies/ml的患者,換成替比夫定后HBV DNA的抑制程度加強,說明患者換成替比夫定后可獲益。
兩組的病毒學反彈率均低。無論在阿德福韋酯組還是替比夫定組,52周的療效結果與24周的病毒載量相關。兩組均具有良好的耐受性。
TAG： 乙型肝炎
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