免疫抑制劑在器官移植中用于防治排斥反應，即干擾受體對外來抗原的識別和對非自身細胞的清除。常用的免疫抑制劑有環孢素、腎上腺皮質激素、烷化劑和抗代謝藥。這些藥物的特點是選擇性差，對正常和異常的免疫反應均有抑制作用。免疫抑制劑的發展過程可劃分為3個時代，每個時代都以當時最安全、最有效的免疫抑制劑為其特征。

1 硫唑嘌呤時代

　　1954年，人類第1例同卵雙生子間腎臟移植的手術取得成功以后，至今40多年，醫學家們在器官移植方面的研究有了許多重大的突破。1963年，人類施行了第1例成功的人體肝臟移植，但在之后的10年內肝臟移植未能廣泛開展。原因在于器官移植后，隨之而來的是移植受者的血液淋巴系統識別移植物，并視其為外來異物而引發的免疫反應，這種效應稱排斥反應或宿主抗移植物的應答。后果是導致移植物被破壞，因而移植物的排斥反應仍然是影響移植受者長期存活的重要因素。為了防止排斥，科學家們努力尋找調整受體免疫應答的有效措施，全身性放射治療是最早采取的抗排斥手段，人們試著運用全身X線照射處理移植受體，但臨床療效甚微。1960年，早期開始應用氨甲蝶呤和環磷酰胺于活體腎移植病人，排斥時則給予潑尼松，但病人5個月后因藥物毒、副作用而死亡。
　　同年，6－硫基嘌呤被用作抗排斥藥物，但它會導致造血機能受損，此后被硫唑嘌呤取代。硫唑嘌呤與強的松聯用具有協同作用，可干擾免疫反應的不同階段，可逆轉已經產生的排斥反應。硫唑嘌呤的開發利用使器官移植取得了第1次突破性進展，這2種藥物成為移植手術后的免疫抑制劑近20年之久。期間，許多發達國家成立了多個腎移植中心，盡管那時的觀察結果還不夠深入，但已為腎移植，甚至為所有器官移植奠定了基礎。但是，直到70年代末，硫唑嘌呤和強的松聯合應用作為維持免疫抑制治療腎移植的1年存活率只有50％左右，且它們聯用的結果還不足以使肝臟和其它一些器官移植成功，僅適用于腎移植的病人。另外，這類藥物由于選擇性不高，有一定的毒性——主要為骨髓造血系統的抑制和胃腸道粘膜損害。

2 環孢素A時代

　　2.1 環孢素A 1978年，英國首次將環孢素A用于臨床腎移植，取得了令人滿意的結果，存活率明顯提高。環孢素A的問世是現代器官移植的一座新的里程碑，它的臨床應用是20年來器官移植的最重大進展。1981年，在肝臟移植中聯合應用環孢素A和強的松，突破性地使多數接受移植者存活了相當長的時間。在環孢素A時代出現了各種器官移植，除肝臟移植得以廣泛開展之外，心臟、心肺聯合、胰、骨髓等器官的移植也不斷涌現。
　　2.1.1 應用于腎移植：環孢素A可治療腎移植病人，移植1年存活率比傳統用藥（硫唑嘌呤+強的松）提高20％～30％以上，3年和5年存活率也明顯提高。據報道，由于環孢素A的應用，腎移植患者腎的1年存活率由52％提高到72％。在第二屆國際環孢素A會議上，人們比較了單用和多聯用藥方法，結果各有利弊。單用或聯用均有約10％～20％的移植腎因排斥反應在術后1年內喪失功能。自從1984年環孢素A開始在我國應用，至1992年底，我國共有9594例腎移植患者接受了環孢素A治療，腎移植受者的1年和2年存活率分別達到93.7％及78.8％。
　　2.1.2 應用于肝移植：在開展肝移植的早期，術后第1年的肝移植死亡率相當驚人。直到1980年，環孢素A和激素的聯合應用，才使存活率比以前提高了1倍，從35％提高到72％。
　　2.1.3 應用于心臟和心肺移植：由于環孢素A的問世，使過去不能進行的心臟和心肺聯合的高危移植變成了現實。在悉尼的Stvincent醫院，環孢素A的聯合治療方案使心臟移植1年存活率達到85％～90％。
　　2.1.4 應用于胰腺移植：由于環孢素A的臨床應用，使得胰腺移植取得顯著成效。在有些移植中心，胰、腎聯合移植的移植物存活率超過80％，受者存活率超過85％，術后多應用環孢素A+硫唑嘌呤+強的松三聯用藥。
　　2.1.5 應用于骨髓移植：骨髓移植后，出現GVHD是主要并發癥之一，應用環孢素A預防GVHD的發生，已廣泛推廣。實踐證明，環孢素A與甲強龍合用降低了GVHD的發生率和嚴重程度，提高了患者的生存率。 雖然環孢素A的出現是20年來器官移植的最重大進展，且直到80年代中期，大部分免疫抑制治療方案是以環孢素A作為基礎的，但環孢素A具有明顯的毒性，這就是為什么至今仍用三聯用藥防治排斥反應的主要原因。臨床上多用環孢素A、硫唑嘌呤、強的松或環孢素A、驍悉、強的松，其目的是減少劑量和降低個別藥物的毒性。環孢素A常見副作用是腎毒性、肝毒性、高血糖、神經損害、誘發感染和引起腫瘤。雖然以環孢素A為基礎的免疫抑制方案在移植物1年存活率方面取得了較好的效果，但不可逆的慢性排斥反應問題仍然不能解決。大劑量應用免疫抑制劑雖有進一步的效果，但副作用的增加、免疫系統過度抑制和伴隨的感染限制了它的應用。

　　2.2 驍悉 驍悉（霉酚酸酯）是霉酚酸的酯類衍生物，具有較強的免疫抑制作用。1996年，歐洲、加拿大和澳洲聯合多中心雙盲隨機臨床試驗表明，驍悉+強的松+環孢素A組與硫唑嘌呤+強的松+環孢素A組比較，驍悉組使腎移植急性排斥反應發生率降低近50％，并顯著降低腎移植治療的失敗率。美國臨床應用驍悉發現，驍悉可逆轉常規免疫抑制治療無效的血管性排斥，從而避免移植腎失功。驍悉無其它免疫抑制劑具有的肝毒性、腎毒性和骨髓抑制作用，無高血壓、糖尿病、胰腺炎、骨質疏松等副反應。驍悉與其他免疫抑制劑協同增強抗排斥能力的同時可減少皮質類固醇、抗淋巴細胞抗體的用藥次數，降低其他藥物的非免疫反應類毒性。由于上述種種原因，盡管環孢素A的發現及臨床應用在器官移植中取得了肯定的成效，但探索新的、有效的、安全的、毒副作用小的免疫抑制劑的工作一直在繼續。

3 普樂可復時代

　　1984年，日本首次從土壤“筑波鏈霉菌”的肉湯發酵物中提取出FK506，其化學結構屬23元(具體價格以門店價格為準)環內酯類抗生素。1989年，第1篇有關普樂可復（FK506）臨床應用文獻的發表，宣告新免疫抑制劑的發現，使器官移植進入了另一個新時代。它的出現是器官移植的第3個重要進展。FK506早期臨床研究在日本和美國進行。日本首先用FK506成功地逆轉肝移植受體的免疫排斥反應，在110例肝移植受體中，將FK506作為主要的免疫抑制劑，除10例需進行第2次或第3次移植外，92％的患者術后存活6個月～12個月，與環孢素A治療組進行歷史對照，患者存活率明顯增高，并且排斥反應發生較少，同時還可以減少類固醇的用量。1989年，1篇有關10例肝移植受者的應用文獻報道，這10例受者發生了環孢素A、類固醇激素或其他藥物所不能控制的排斥反應，但在應用FK506后，其中7例排斥反應被逆轉。1991年，另有1篇文獻對140例病人應用FK506成功逆轉環孢素A治療無效而產生的排斥反應進行了報道。直至1995年，大約有100篇文獻對多種器官（包括肝臟、腎臟、心臟、心肺聯合和胰腺）移植應用FK506逆轉排斥反應進行了報道。這些文獻均顯示，應用環孢素A后所出現的排斥反應，有65％～80％可被FK506逆轉，沒有1篇文獻否認這一藥物的顯著療效。FK506的優點還在于它對肝細胞的增生作用使之對肝移植更為有利，并且不會產生如環孢素A那樣的一些組織增生的副作用。普樂可復的應用不僅使腎臟、肝臟、心臟和肺的移植效果得到較大的改善，它還使小腸及其他所有的腹腔臟器移植首次成為可能。盡管這些技術還不夠完善，但存活率已超過50％，且在不斷提高。如果采用環孢素A，這些外科手術是不可能實施的。FK506的臨床應用適應癥有：移植后立即應用預防急性排斥反應；當環孢素A導致肝、腎毒性損害時轉換用藥；當發生急性腎小管壞死或難治性排斥反應而激素沖擊治療無效時，作搶救性治療；當發生移植腎慢性排斥反應時。 美國匹茨堡進行了FK506和環孢素A最早的隨機對照試驗，結果證明，FK506具有許多優點，并且沒有增加腎衰、感染、糖尿病等并發癥及其他主要副作用的發生率。應用FK506治療的患者急性排斥反應的發生率、再次移植率降低，類固醇激素的用量減少，這一結論在近期的研究中也得到證實。

　　3.1 應用于肝移植 美國12個研究中心篩選598例首次肝臟移植的病人進行研究，其中FK506組263例，環孢素A組266例，結果均顯示，FK506相對于傳統的以環孢素A為基礎的免疫抑制治療方案來講，具有明顯的優勢——表現在急性耐皮質類固醇性、難治性急性和慢性排斥反應的低發生率上。在排斥反應明顯減少的同時，皮質類固醇的用量也明顯減少。FK506組較低的皮質類固醇用量，也可顯著降低與這些藥物相關的危險性。而且FK506組較低的感染發生傾向，對進行免疫抑制治療的患者大有裨益。研究證實，以FK506為基礎的治療方案，運用于預防肝臟移植的排斥反應效果較環孢素A優越，且FK506有親肝效應，可促進肝細胞的再生和修復。

　　3.2 應用于腎移植 在腎移植中，歐洲多中心就FK506的有效性和安全性，比較了在首次腎移植術后6周環孢素A與FK506分別聯用低劑量強的松及硫唑嘌呤之間的差別。試驗表明了預防排斥反應的臨床成績，特別是與環孢素A比較，FK506顯示較低的急性排斥發生率和較少需要降血壓治療。美國多中心腎臟研究在美國腎移植領域開展，該研究比較以FK506為基礎的和以環孢素A為基礎的免疫抑制治療，所選用的為尸體供腎。研究結果表明，以FK506為基礎的免疫抑制療法較傳統的以環孢素A為基礎的療法有較多潛在的優勢，如對輔助免疫抑制治療需要的減少，急性排斥反應和激素抵抗的排斥反應的發生率降低。這些對排斥反應、對移植物存活的影響具有深遠的、重要的預后意義。

　　總之，與常規免疫抑制劑治療相比，應用FK506具有移植患者生存率和移植物存活率高、急性排斥反應發生率低、對類固醇相對無依賴性、低感染率及副作用較少等特點，使FK506在器官移植中具有廣闊的應用前景。在過去的10多年中，器官移植數目不斷增長，總體來講，器官移植已越來越成為一種常規手段。科學家們正在努力研究高效、低毒的免疫抑制劑，新免疫抑制劑的開發和應用，必將對器官移植起到重要的推動作用。

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