類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的最新治療規(guī)范

    規(guī)范治療能使絕大多數(shù)病人病情得到緩解，從事日常工作。否則會失去最佳治療機(jī)會，造成不可逆的病理改變，喪失關(guān)節(jié)功能，所以類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的規(guī)范化治療非常重要。 

 

    規(guī)范化治療包括早期治療、聯(lián)合用藥、個(gè)體化治療原則。

    早期積極治療屬于治療觀念的改變。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，RA 滑膜炎在最初1～2 年內(nèi)進(jìn)展很快，50% 的關(guān)節(jié)軟骨及骨破壞在此期發(fā)生，如采用傳統(tǒng)金字塔治療方案，即先選用一線藥(非甾體、NSAIDs)，如芬必得、扶他林、莫比可、西樂葆、萬絡(luò)等非甾體抗炎藥，治療一段時(shí)間，無效或效果不滿意，加用二線藥，如金制劑、氯喹、柳氮磺胺吡啶、青霉胺等，又治療一段時(shí)間，效果還不滿意，再加用三線藥物（細(xì)胞毒藥），如甲氨蝶呤(MTX)、硫唑嘌呤、環(huán)孢A、來氟米特等。1～2 年時(shí)間過去后，很多病人已經(jīng)出現(xiàn)了關(guān)節(jié)軟骨及骨的破壞，失去最佳治療機(jī)會。早期治療是指一旦確診RA，及時(shí)加用二三線改變病情藥(DMARDs)，必要時(shí)聯(lián)合用藥, 以控制病情發(fā)展，使大多數(shù)患者病情完全緩解。

   

 

    聯(lián)合用藥的設(shè)想是同時(shí)使用作用機(jī)制不同或作用部位不同的藥物以增加療效，或每種藥的用量小以減少不良反應(yīng)。如果單用NSAID，優(yōu)點(diǎn)是起效快，但只能緩解癥狀，不能抑制疾病進(jìn)展。如單用DMARDs，雖能使部分病人病情緩解，但需服藥后2～3個(gè)月才起效，在起效之前，病人難以耐受。通常在疾病初期NSAID和DMARD聯(lián)合用。另外對一些頑固性或難治性RA，單用一種DMARD病情不能控制，應(yīng)盡早考慮合用2 種或2種以上DMARDs，甚至激素和生物制劑，使病情盡快緩解，以后逐漸將用藥減少，最后用一種不良反應(yīng)少、耐受性好的藥物維持治療，即所謂“下臺階”或“倒金字塔”治療方案。

    目前公認(rèn)的最佳聯(lián)合方案依次有：非甾體+MTX+柳氮磺胺吡啶；非甾體+MTX+抗瘧藥；非甾體+MTX+青霉胺；非甾體+MTX+金諾芬；非甾體+MTX+硫唑嘌呤；非甾體+MTX+植物藥。無論那一種都有MTX，如果患者對MTX不能耐受，則可改用與其他改善病情藥物聯(lián)合。為避免藥物不良反應(yīng)，聯(lián)合治療中所選用的各種藥物均可酌情減量，如MTX可選用7.5mg/ 周和柳氮磺胺吡啶1.5g /d。

 

    美國風(fēng)濕病學(xué)會2002年對RA治療指南進(jìn)行了修訂，新增加了5種治療藥物，包括來氟米特、依那西普（益賽普etanercept）、因福利美(類克infliximab)、環(huán)孢素及米諾環(huán)素。又為聯(lián)合用藥增加了新的選擇。

          眾所周知，RA是一種異質(zhì)性疾病，臨床表現(xiàn)、對治療的反應(yīng)以及預(yù)后轉(zhuǎn)歸都有很大不同，治療也應(yīng)遵守個(gè)體化治療原則。

    少數(shù)病例（10%左右）屬于所謂的“良性”RA， 臨床癥狀輕，發(fā)作一次以后緩解至少一年或不再發(fā)，對這類患者可選用一種NSAID和一種DMARD，癥狀控制后停用NSAID，DMARD維持治療一段時(shí)間，也可以減量至停用。

    大多數(shù)病人病情時(shí)好時(shí)壞，反復(fù)發(fā)作，這類病人如不規(guī)范化治療，1～2年內(nèi)可出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨和骨的破壞，其中有的病人對治療反應(yīng)好，經(jīng)一種DMARD治療病情可獲得緩解，但需長期維持治療；有的病人經(jīng)一種DMARD治療，病情不能完全緩解，尤其是血清中有高滴度自身抗體及免疫球蛋白者，需2種或2種以上DMARDs聯(lián)合治療，病情控制后，再選用一種耐受性好的DMARD維持治療。

    所謂難治性RA，是指經(jīng)用2種或2種以上的DMARDs聯(lián)合治療至少半年，而療效不滿意者，占總RA人數(shù)的10％～20％。一般認(rèn)為有以下情況的RA患者很可能發(fā)展為難治性RA：①HLA-DR4（+）；②病情活動(dòng)指數(shù)很高（包括關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、血沉、病人對自身健康的評估）；③CRP持續(xù)升高及高滴度RF；④伴有皮下結(jié)節(jié)、血管炎、血小板增多、貧血等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)；⑤未能在早期接受合理抗風(fēng)濕治療者；⑥關(guān)節(jié)X線相顯示軟骨和骨的破壞進(jìn)行性加重。

    對這類難治性RA，如何治療才能使病情達(dá)到緩解，國內(nèi)外風(fēng)濕病學(xué)者都進(jìn)行了不少的探索，現(xiàn)介紹如下:

    3.1 新型免疫抑制劑的選擇：近幾年，來氟米特（LEF）作為一種新型免疫抑制劑在RA治療中應(yīng)用日趨廣泛，國內(nèi)外多家臨床實(shí)驗(yàn)證明LEF治療RA療效與甲氨蝶呤（MTX）相同，能改善關(guān)節(jié)腫痛指數(shù)及關(guān)節(jié)功能，使血沉、C反應(yīng)蛋白下降、類風(fēng)濕因子轉(zhuǎn)陰，骨侵蝕減少，而副作用明顯少于MTX。對MTX無效的患者換用來氟米特或加用來氟米特，對部分病人有效。環(huán)孢素A單用或與其它DMARD聯(lián)合用，在一些難治性RA中也有較好的療效。  

 

    3.2 生物制劑的應(yīng)用：生物制劑的原理是通過抗細(xì)胞因子抗體或抗細(xì)胞因子受體抗體或可溶性細(xì)胞因子受體來阻斷細(xì)胞因子的生物活性，而發(fā)揮治療作用。近年北美和歐洲先后批準(zhǔn)幾種治療RA的生物制劑應(yīng)用于臨床，如infliximab(TNF-α 嵌合性單克隆抗體)、Etanercept(人工合成的可溶性TNF-α受體融合蛋白) 、以及IL-1Ra(IL -1受體拮抗蛋白)，他們在難治性RA治療中取得令人鼓舞的療效。國內(nèi)也正在做臨床驗(yàn)證，可望不久應(yīng)用于臨床。

 

    3.3 近年來，國內(nèi)外均有報(bào)道CTX 沖擊（400mg，2 周1次，或800mg，2～4周1次）治療對難治性RA取得滿意療效。

 

    3.4 類固醇皮質(zhì)激素的應(yīng)用：有些患者關(guān)節(jié)腫痛明顯，NSAID無效，DMARDs起效又慢，就像下階梯治療方案中提出的那樣，在改善病情藥物起效之前，聯(lián)合用小劑量的類固醇皮質(zhì)激素（強(qiáng)地松10～20mg/d），甚至還有人提出先用甲強(qiáng)龍200～500mg/d，連用3天，進(jìn)行激素沖擊治療，之后用小量激素維持。這樣可盡快誘導(dǎo)病情緩解，起過渡“橋梁”作用。當(dāng)關(guān)節(jié)腫痛基本緩解，DMARDs也開始起效時(shí)，激素逐漸減量至停用。這樣既發(fā)揮了激素較強(qiáng)的抗炎作用，又避免了長期應(yīng)用激素所造成的不良反應(yīng)。

 

    3.5 免疫吸附療法：美國FDA已批準(zhǔn)用蛋白A免疫吸附柱治療難治性RA患者，2002年美國風(fēng)濕病年會在RA治療指南修訂中，將免疫吸附療法列為RA的治療方法之一。此方法是利用吸附柱中蛋白A具有與人血清IgG的Fc段相結(jié)合的能力，將RA病人血漿中的IgG和IgM免疫復(fù)合物吸附，然后去除。臨床實(shí)踐已證明免疫吸附療法對難治性RA的療效肯定，但同時(shí)應(yīng)強(qiáng)調(diào)，此法一定與2種以上DMARDs聯(lián)合應(yīng)用，才能使病情長期緩解。

 

    3.6 造血干細(xì)胞移植：實(shí)際上是一種強(qiáng)化免疫抑制治療，對難治性RA的近期療效肯定，遠(yuǎn)期療效尚待進(jìn)一步觀察。因費(fèi)用昂貴，且有一定風(fēng)險(xiǎn)，僅用于其他治療無效的重癥難治性RA。

    關(guān)于雷公藤的應(yīng)用也應(yīng)該放到個(gè)體化治療中討論，雷公藤是我國首創(chuàng)的一種抗風(fēng)濕藥物，用于治療RA 已有20多年的歷史。它具有抗炎止痛及免疫抑制雙重作用，起效快，療效肯定。其不良反應(yīng)主要是對生殖系統(tǒng)影響較大，但病例選擇在老年組或短期使用，它的不良反應(yīng)是可以避免的，不要用在年輕女性或有生育計(jì)劃的男性，雷公藤應(yīng)該是一個(gè)很好的抗風(fēng)濕藥物。