來氟米特與甲氨蝶呤聯合小劑量激素治療類風濕關節炎的療效觀察

來源：新特藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2009/6/17 14:50:00

類風濕關節炎(RA)是一種以慢性、對稱性、進行性多關節炎為主要表現的致殘性疾病。近年來慢作用抗風濕藥聯合治療類風濕關節炎已廣泛運用于臨床。來氟米特聯合甲氨蝶呤是其中較成熟的聯合方案之一，但這兩種藥物起效較慢，而且有部分患者療效不甚理想。而激素具有強大的抗炎作用，可在較短時問內改善患者關節腫脹、疼痛癥狀，小劑量激素在治療類風濕關節炎的地位現已得到廣泛的認可，有學者認為小劑量激素可作為一種慢作用藥物使用，對骨質破壞也有一定的延緩。本文旨在觀察小劑量的激素聯合來氟米特及甲氨喋呤的臨床療效及安全性，報告如下。

目的

比較來氟米特(LEF)及甲氨蝶呤(MTX)聯合小劑量糖皮質激素與來氟米特聯合甲氨蝶呤治療類風濕關節炎的療效和不良反應。

方法

將120例活動性類風濕關節炎患者按隨機數字表法分為2組：試驗組60例，口服強的松10mg，1次/d，LEF 20mg，1 次/d，MTX 10mg，1次/周；對照組60例，口服LEF 20mg，1次/d，MTX 10mg，1次/周；觀察評價關節腫脹壓痛數，采用目視10cm模擬標尺法(VAS)由患者和醫生評估病情的整體變化程度，C-反應蛋白(CRP)、血沉(ESR)，類風濕因子 (RF)等指標，同時監測患者肝腎功、血尿常規、血糖。

結果

在療程第4周，兩組總體療效評價ACR50、ACR70比較差異已有統計學意義(P<0.05)。

結論

米氟米特及甲氨蝶呤聯合小劑量糖皮質激素治療類風濕關節炎療效優于來氟米特與甲氨蝶呤兩藥聯合。

討論

類風濕關節炎(RA)在我國是一種發病率及致殘率較高的疾病，它的基本病理變化為關節滑膜炎、骨質破壞等，應盡早使用能夠改變病情的慢作用藥(DMARD)，單獨應用一種改變病程的藥物治療類風濕關節炎，緩解率不高，近l0年來多數學者主張DMARD藥物的聯合治療。大量的研究資料表明來氟米特聯合甲氨蝶呤治療類風濕關節炎有較好的效果，但這兩種藥物起效均較慢，且部分患者治療效果尚不理想。本文使用來氟米特及甲氨蝶呤聯合小劑量的糖皮質激素治療類風濕關節炎，取得較好的臨床療效。

關于類風濕關節炎是否應用糖皮質激素的爭論已有半個世紀。20世紀50年代，由于Kendall Reichstein和Hench最初應用糖皮質激素治療類風濕關節炎，在臨床方面的杰出貢獻而被授予了諾貝爾醫學獎。但人們很快意識到長期使用糖皮質激素20~40mg/d可引起嚴重的不良反應，與糖皮質激素帶來的治療作用相比給患者造成更多傷害。因而到了50年代末，糖皮質激素在治療類風濕關節炎中受到了極大的冷落。只有急性致命性類風濕關節炎血管炎或嚴重病情復發，才偶爾應用激素，大多數類風濕關節炎患者則不需要長期應用糖皮質激素，直到80年代，糖皮質激素在治療類風濕關節炎的作用再次被重新評價。1995年，Kirwan報道并證實長期應用小劑量潑尼松7.5mg/d達2年，并同時應用非甾體類抗炎藥(NSAID)和改變病情藥，與安慰劑組相比可明顯減少關節侵蝕的數目，延緩放射學平片的進展，患者的臨床癥狀和體征在第1年內有明顯改善，因而Kirwan認為潑尼松7.5mg/d對于早期活動性類風濕關節炎，可作為輔助性治療手段，能延緩關節破壞的放射學進程，具有疾病控制作用，Van Everdingen等設計了一個2年的隨機、雙盲、空白對照臨床實驗，研究小劑量激素對于早期活動性類風濕關節炎患者的臨床治療效果、疾病控制作用及不良反應。該試驗結論認為糖皮質激素這種長期、小劑量的應用起到了DMARD藥物的作用，如和其他DMARD藥物聯合使用，則能更好地控制類風濕關節炎的疾病活動，近來多個前瞻性安慰劑對照研究表明小劑量潑尼松明顯延緩類風濕關節炎骨侵蝕，被認為本身就是一種DMARD，其作用機制為：它可以抑制廣泛的非特異性炎癥反應(如細胞信號傳導和前列腺素生成)以及特異性免疫反應過程，對細胞因子網絡、產生炎癥的酶、粘附因子、滲透因子、細胞的功能和生存都有調節功能。在細胞水平，糖皮質激素抑制白細胞接近炎癥部位，調節白細胞、內皮細胞和成纖維細胞功能；通過增加抗炎癥介質的產生抑制大量促炎癥細胞因子的產生和功能；并抑制成纖維細胞和關節軟骨細胞合成軟骨降解金屬蛋白酶，這些效應誘導類風濕關節炎臨床表現明顯緩解并能解釋保護炎癥誘發的骨和軟骨降解的作用，從而解釋它的疾病控制作用。

本試驗研究結果顯示：來氟米特及甲氨蝶呤聯合小劑量的糖皮質激素能在較短的時間內控制患者體內的炎癥活動，主要體現在患者關節疼痛及腫脹的數目明顯減少，CRP明顯下降，在療程第4周，兩組總體療效評價ACR50、ACR70比較差異已有統計學意義(P<0.05)，而且這種差異直到療程結束時均一直存在，提示試驗組療效優于對照組。在不良反應方面，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)，試驗組消化道出血發生率與對照組比較差異無統計學意義，這可能與應用激素后，NSAID類藥物使用相應減少有關。有報道顯示即使是小劑量的激素長期使用，也可能使骨質疏松及骨折的概率增加，本試驗兩組患者均沒有骨折發生，這可能與觀察時間較短有關系。在臨床工作中，對長時間使用小劑量激素患者，建議患者同時補充鈣劑800~1000mg/d和維生素D 400～800U/d，并監測骨密度，可將小劑量潑尼松的骨質疏松的危險性減至最小。有薈萃分析顯示糖皮質激素的不良反應與用糖皮質激素的時間和劑量成正比，用藥時間越長，劑量越大則影響越突出。

本試驗結果提示，來氟米特及甲氨蝶呤聯合小劑量糖皮質激素治療類風濕關節炎能取得較好療效，優于來氟米特與甲氨蝶呤兩聯用藥，且不良反應無明顯增加，但在治療過程中，應嚴密監測患者不良反應，并建議患者同時補充鈣劑800~1000mg/d和維生素400～800U/d，并監測骨密度，因為小劑量糖皮質激素具體定義尚未達成統一，因而在治療類風濕關節炎時，多少劑量的糖皮質激素既能達到理想的治療效果，而又不增加不良反應，以及使用的最佳療程還需要進一步的探索。

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