益賽普聯(lián)合來氟米特和烏頭湯聯(lián)合治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

來源：河北醫(yī)藥作者：付慧穩(wěn) 瀏覽：發(fā)布時間：2009/8/31 11:17:00

烏頭湯病理機制
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種最常見的自身免疫性疾病，發(fā)病率約為1%，被世界衛(wèi)生組織列為疑難病之一。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病是以慢性對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的一種全身性自身免疫性疾病，病理發(fā)展過程中滑膜增殖，造成骨關(guān)節(jié)侵襲破壞，最后導(dǎo)致關(guān)節(jié)強直、畸形、功能喪失而有不同程度的殘廢。RA屬中醫(yī)“痹癥”范疇，是臨床上常見病、多發(fā)病，此病病程纏綿難愈，致殘率高，迄今無特異性藥物，近年來多主張聯(lián)合治療取代單種藥物序貫治療該病。本文就益賽普聯(lián)合來氟米特、烏頭湯治療該病作一簡要綜述。
　　1 RA的病理機制
　　RA的特征是滑膜增生(成纖維細(xì)胞和巨嗜細(xì)胞的增生)和炎性細(xì)胞(T細(xì)胞、B細(xì)胞和單核細(xì)胞)浸潤，同時伴有新血管的生成。特異性CD+4T細(xì)胞參與了RA中免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)。而后招募的單核細(xì)胞和在滑膜內(nèi)增生的巨嗜細(xì)胞在滑膜局部產(chǎn)生了大量的腫瘤壞死因子-α (TNF-α)和白細(xì)胞介素-(IL-1)等細(xì)胞因子。這些細(xì)胞因子刺激滑膜成纖維細(xì)胞產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶并誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的生成，進(jìn)而導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨和骨的破壞。侵蝕性疾病與類風(fēng)濕因子的存在有聯(lián)系，提示B淋巴細(xì)胞的功能也出現(xiàn)紊亂；類風(fēng)濕因子介導(dǎo)了有補體固定而導(dǎo)致的組織破壞。在中醫(yī)病因病機方面，早在《素問•痹論》中就有“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹” 之說。周祖山等認(rèn)為本病為臟腑氣血虧損，營衛(wèi)之氣不固，外邪乘虛擾動衛(wèi)氣，衛(wèi)氣陰陽平衡紊亂，衛(wèi)陽受損，衛(wèi)陰偏盛，偏盛之衛(wèi)陰逆行，而成為內(nèi)生之邪氣，流注于關(guān)節(jié)，凝津成疾，阻絡(luò)為瘀而發(fā)為本病。故本病以益氣養(yǎng)血，散風(fēng)防濕，活血通絡(luò)，祛風(fēng)止痛為其治療大法。
　　2 益賽普(重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子、受體抗體融合蛋白)
　　細(xì)胞表面的TNF受體有P55和P75兩種，可溶性TNF受體是受體的外部分，它的生理作用是通過抑制TNF活性來調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)過程。益賽普是采用重組DNA技術(shù)生產(chǎn)的融合蛋白，它是將編碼人TNFP75受體可溶性部分的DNA與編碼人IgGIFc段分子的DNA連接后在哺乳動物細(xì)胞系表達(dá)的融合蛋白，對TNFα的親和性高，同時由于具有人IgGFc片斷，延長了它在人體的半衰期。皮下注射益賽普的血漿半衰期可以長達(dá)102 h，因此通常為2次/周。
　　益賽普是目前全球應(yīng)用最廣泛的TNFα抑制劑。北美一項由13個中心234例經(jīng)改善病情抗風(fēng)濕藥治療療效不佳的活動性RA患者參加的益賽普治療RA的隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅱ期臨床試驗，結(jié)果顯示益賽普能顯著降低RA活動性，且呈劑量相關(guān)性，并可明顯降低疼痛和腫脹關(guān)節(jié)數(shù)。因此，益賽普治療RA可快速、顯著緩解病情活動性。為比較益賽普與甲氨蝶呤(MTX)治療早期RA的療效，一項由632例早期RA患者參加，皮下注射益賽普(10或25 mg),2次/周；或口服MTX,1次/周(平均劑量19 mg/周),1療程12個月。結(jié)果顯示益賽普組較MTX組起效更迅速，疾病活動性改善達(dá)20%、50%和70%的患者更多(P＜0.05)。前12個月內(nèi)骨侵蝕評分增加在益賽普組和MTX組分別為0.47和1.03(P=0.002)。不良反應(yīng)及感染在益賽普組較少。因此，治療早期RA用益賽普比MTX起效更快，可更有效阻止關(guān)節(jié)破壞。臨床研究還顯示，無論在降低疾病活動性和改善功能障礙，還是延緩放射學(xué)關(guān)節(jié)損害方面，聯(lián)合治療比任何一種藥單用更有效。我們用此藥聯(lián)合來氟米特、烏頭湯治療RA起效快，癥狀、體征、化驗指標(biāo)改善顯著，不良反應(yīng)少，總有效率93.3%。因此益賽普對緩解和修復(fù)RA患者關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損害有一定作用。
　　3 來氟米特
　　來氟米特是一種異惡唑衍生物，是二氫乳清酸脫氫酶(嘧啶從頭合成必需的細(xì)胞內(nèi)限速酶)的競爭性抑制劑。本品經(jīng)口服吸收，在腸壁和肝臟內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝物A771726,后者在體內(nèi)發(fā)揮免疫抑制作用。體外試驗顯示，A771726能抑制增生分離細(xì)胞的二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)和酪氨酸激酶的活性，從而阻斷嘧啶的合成途徑及細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。DHODH的活性被抑制后，P55基因產(chǎn)物增加，從而一直依賴細(xì)胞周期素激酶的活性，防止成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤易感基因(Rb)產(chǎn)物的高磷酸化合失活，進(jìn)而使活化的細(xì)胞停止在細(xì)胞周期G1/s期，但A771726對細(xì)胞的這種抑制作用是可逆的，不會引起細(xì)胞凋亡。A771726還可引起轉(zhuǎn)錄因子、核因子κB(NF-κB)的活化，從而抑制NF-κB對多種細(xì)胞因子(如IL-1,TNF等)的基因調(diào)控，控制B細(xì)胞增殖和抗體的產(chǎn)生。本品抑制細(xì)胞間黏附分子的表達(dá)，阻止炎性細(xì)胞附壁和毛細(xì)血管外的游走，并抑制金屬蛋白酶的表達(dá)，阻止關(guān)節(jié)炎患者的骨關(guān)節(jié)損傷。
　　A771726具有高蛋白的結(jié)合性，半衰期長為15～18 d。此外此代謝產(chǎn)物經(jīng)歷廣泛的腸肝循環(huán)，血漿中的量需2年才可降至不可檢測水平。腎臟排泄很有限，腎臟功能下降時劑量通常不需減少。
　　國外臨床研究顯示：患者在服用本品4周后，各項主要療效指標(biāo)改善均明顯高于柳氮磺胺吡啶和安慰劑。國內(nèi)臨床研究也顯示，本品一般起效時間在用藥后3～6周，12周達(dá)到穩(wěn)定期。對于病情較重的患者，起效時間可能在12周左右，根據(jù)ACR20%標(biāo)準(zhǔn)，本品與柳氮磺吡啶治療2年的對照研究顯示：本品有效率為82%，顯著優(yōu)于柳氮磺吡啶(60%)。延緩和阻止骨關(guān)節(jié)破壞是RA患者治療的主要目的之一。資料證明，本品阻止骨質(zhì)破壞的作用優(yōu)于MTX和柳氮磺吡啶。姜林娣等研究認(rèn)為，本品治療3個月可明顯降低RA患者精神抑郁的發(fā)生率，優(yōu)于MTX。
　　4 烏頭湯
　　烏頭湯加減治療RA，唐代醫(yī)家認(rèn)為“血瘀”于內(nèi)，阻于氣血故而痛，骨失所養(yǎng)故而變形；明清醫(yī)家又提出了治風(fēng)先活血的理論，故而在治療上使用了補氣養(yǎng)血之方。另烏頭配全蝎出自《圣惠方》治風(fēng)痹肢痛，營衛(wèi)不行；烏頭配獨活、羌活，秦艽、當(dāng)歸、桑枝出自《醫(yī)學(xué)心語》，益蜀痹湯，具有祛風(fēng)除濕，通絡(luò)止痛作用。
　　RA是一種慢性難治性疾病，單純運用一種方法效果往往不佳，而且不良反應(yīng)多。隨著對RA發(fā)病機制的研究進(jìn)展，生物制劑的問世，給RA的治療帶來了希望。目前常用的益賽普，可以特異性的阻斷TNFα與其表面受體的相互作用。該藥起效快，半衰期長，可以顯著延緩關(guān)節(jié)破壞，減輕RA臨床癥狀和活動指標(biāo)，對延緩病情進(jìn)展有很好的效果；在慢作用藥中，以來氟米特療效最好，不良反應(yīng)少，本藥是目前治療RA最有效的免疫抑制劑，也可阻止骨質(zhì)破壞，二者有協(xié)同作用，聯(lián)合應(yīng)用，可達(dá)到起效快，迅速緩解癥狀，作用持久，有效抑制骨質(zhì)破壞和病情進(jìn)展的效果。烏頭湯是《金匱要略》中治療寒濕痹癥的經(jīng)典方，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、免疫抑制作用，三藥聯(lián)用，是辨病與辨證相結(jié)合，揚長避短，產(chǎn)生協(xié)同作用。既發(fā)揮了中藥的優(yōu)勢又減少了西藥的不良反應(yīng)，療效確切，值得推廣和研究。

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