益賽普聯合來氟米特和烏頭湯聯合治療類風濕性關節炎

來源：河北醫藥作者：付慧穩瀏覽：發布時間：2009/8/31 11:17:00

烏頭湯病理機制
類風濕性關節炎(RA)是一種最常見的自身免疫性疾病，發病率約為1%，被世界衛生組織列為疑難病之一�，F代醫學認為本病是以慢性對稱性多關節炎為主要表現的一種全身性自身免疫性疾病，病理發展過程中滑膜增殖，造成骨關節侵襲破壞，最后導致關節強直、畸形、功能喪失而有不同程度的殘廢。RA屬中醫“痹癥”范疇，是臨床上常見病、多發病，此病病程纏綿難愈，致殘率高，迄今無特異性藥物，近年來多主張聯合治療取代單種藥物序貫治療該病。本文就益賽普聯合來氟米特、烏頭湯治療該病作一簡要綜述。
　　1 RA的病理機制
　　RA的特征是滑膜增生(成纖維細胞和巨嗜細胞的增生)和炎性細胞(T細胞、B細胞和單核細胞)浸潤，同時伴有新血管的生成。特異性CD+4T細胞參與了RA中免疫應答的誘導。而后招募的單核細胞和在滑膜內增生的巨嗜細胞在滑膜局部產生了大量的腫瘤壞死因子-α (TNF-α)和白細胞介素-(IL-1)等細胞因子。這些細胞因子刺激滑膜成纖維細胞產生基質金屬蛋白酶并誘導破骨細胞的生成，進而導致關節軟骨和骨的破壞。侵蝕性疾病與類風濕因子的存在有聯系，提示B淋巴細胞的功能也出現紊亂；類風濕因子介導了有補體固定而導致的組織破壞。在中醫病因病機方面，早在《素問•痹論》中就有“風寒濕三氣雜至，合而為痹” 之說。周祖山等認為本病為臟腑氣血虧損，營衛之氣不固，外邪乘虛擾動衛氣，衛氣陰陽平衡紊亂，衛陽受損，衛陰偏盛，偏盛之衛陰逆行，而成為內生之邪氣，流注于關節，凝津成疾，阻絡為瘀而發為本病。故本病以益氣養血，散風防濕，活血通絡，祛風止痛為其治療大法。
　　2 益賽普(重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子、受體抗體融合蛋白)
　　細胞表面的TNF受體有P55和P75兩種，可溶性TNF受體是受體的外部分，它的生理作用是通過抑制TNF活性來調節炎性反應過程。益賽普是采用重組DNA技術生產的融合蛋白，它是將編碼人TNFP75受體可溶性部分的DNA與編碼人IgGIFc段分子的DNA連接后在哺乳動物細胞系表達的融合蛋白，對TNFα的親和性高，同時由于具有人IgGFc片斷，延長了它在人體的半衰期。皮下注射益賽普的血漿半衰期可以長達102 h，因此通常為2次/周。
　　益賽普是目前全球應用最廣泛的TNFα抑制劑。北美一項由13個中心234例經改善病情抗風濕藥治療療效不佳的活動性RA患者參加的益賽普治療RA的隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅱ期臨床試驗，結果顯示益賽普能顯著降低RA活動性，且呈劑量相關性，并可明顯降低疼痛和腫脹關節數。因此，益賽普治療RA可快速、顯著緩解病情活動性。為比較益賽普與甲氨蝶呤(MTX)治療早期RA的療效，一項由632例早期RA患者參加，皮下注射益賽普(10或25 mg),2次/周；或口服MTX,1次/周(平均劑量19 mg/周),1療程12個月。結果顯示益賽普組較MTX組起效更迅速，疾病活動性改善達20%、50%和70%的患者更多(P＜0.05)。前12個月內骨侵蝕評分增加在益賽普組和MTX組分別為0.47和1.03(P=0.002)。不良反應及感染在益賽普組較少。因此，治療早期RA用益賽普比MTX起效更快，可更有效阻止關節破壞。臨床研究還顯示，無論在降低疾病活動性和改善功能障礙，還是延緩放射學關節損害方面，聯合治療比任何一種藥單用更有效。我們用此藥聯合來氟米特、烏頭湯治療RA起效快，癥狀、體征、化驗指標改善顯著，不良反應少，總有效率93.3%。因此益賽普對緩解和修復RA患者關節結構損害有一定作用。
　　3 來氟米特
　　來氟米特是一種異惡唑衍生物，是二氫乳清酸脫氫酶(嘧啶從頭合成必需的細胞內限速酶)的競爭性抑制劑。本品經口服吸收，在腸壁和肝臟內迅速轉化為活性代謝物A771726,后者在體內發揮免疫抑制作用。體外試驗顯示，A771726能抑制增生分離細胞的二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)和酪氨酸激酶的活性，從而阻斷嘧啶的合成途徑及細胞信號轉導過程。DHODH的活性被抑制后，P55基因產物增加，從而一直依賴細胞周期素激酶的活性，防止成視網膜細胞瘤易感基因(Rb)產物的高磷酸化合失活，進而使活化的細胞停止在細胞周期G1/s期，但A771726對細胞的這種抑制作用是可逆的，不會引起細胞凋亡。A771726還可引起轉錄因子、核因子κB(NF-κB)的活化，從而抑制NF-κB對多種細胞因子(如IL-1,TNF等)的基因調控，控制B細胞增殖和抗體的產生。本品抑制細胞間黏附分子的表達，阻止炎性細胞附壁和毛細血管外的游走，并抑制金屬蛋白酶的表達，阻止關節炎患者的骨關節損傷。
　　A771726具有高蛋白的結合性，半衰期長為15～18 d。此外此代謝產物經歷廣泛的腸肝循環，血漿中的量需2年才可降至不可檢測水平。腎臟排泄很有限，腎臟功能下降時劑量通常不需減少。
　　國外臨床研究顯示：患者在服用本品4周后，各項主要療效指標改善均明顯高于柳氮磺胺吡啶和安慰劑。國內臨床研究也顯示，本品一般起效時間在用藥后3～6周，12周達到穩定期。對于病情較重的患者，起效時間可能在12周左右，根據ACR20%標準，本品與柳氮磺吡啶治療2年的對照研究顯示：本品有效率為82%，顯著優于柳氮磺吡啶(60%)。延緩和阻止骨關節破壞是RA患者治療的主要目的之一。資料證明，本品阻止骨質破壞的作用優于MTX和柳氮磺吡啶。姜林娣等研究認為，本品治療3個月可明顯降低RA患者精神抑郁的發生率，優于MTX。
　　4 烏頭湯
　　烏頭湯加減治療RA，唐代醫家認為“血瘀”于內，阻于氣血故而痛，骨失所養故而變形；明清醫家又提出了治風先活血的理論，故而在治療上使用了補氣養血之方。另烏頭配全蝎出自《圣惠方》治風痹肢痛，營衛不行；烏頭配獨活、羌活，秦艽、當歸、桑枝出自《醫學心語》，益蜀痹湯，具有祛風除濕，通絡止痛作用。
　　RA是一種慢性難治性疾病，單純運用一種方法效果往往不佳，而且不良反應多。隨著對RA發病機制的研究進展，生物制劑的問世，給RA的治療帶來了希望。目前常用的益賽普，可以特異性的阻斷TNFα與其表面受體的相互作用。該藥起效快，半衰期長，可以顯著延緩關節破壞，減輕RA臨床癥狀和活動指標，對延緩病情進展有很好的效果；在慢作用藥中，以來氟米特療效最好，不良反應少，本藥是目前治療RA最有效的免疫抑制劑，也可阻止骨質破壞，二者有協同作用，聯合應用，可達到起效快，迅速緩解癥狀，作用持久，有效抑制骨質破壞和病情進展的效果。烏頭湯是《金匱要略》中治療寒濕痹癥的經典方，具有抗炎、鎮痛、免疫抑制作用，三藥聯用，是辨病與辨證相結合，揚長避短，產生協同作用。既發揮了中藥的優勢又減少了西藥的不良反應，療效確切，值得推廣和研究。

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