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恩替卡韋治療初治患者第4年未再發(fā)生新的耐藥
- 來(lái)源： 百濟(jì)新特藥房網(wǎng) 發(fā)布時(shí)間：2008-3-5 18:41:00
恩替卡韋治療初治患者第4年未再發(fā)生新的耐藥
————來(lái)自2007歐洲肝病研究學(xué)會(huì)年會(huì)的信息
2007年4月11日-15日,歐洲肝病研究學(xué)會(huì)(EASL)年會(huì)在西班牙巴塞羅那舉行。繼2006年底恩替卡韋(ETV)治療慢性乙肝研究3年數(shù)據(jù)公布之后,此次會(huì)議再次公布ETV耐藥性4年數(shù)據(jù),此外,ETV與阿德福韋直接對(duì)比的E.A.R.L.Y研究(AI463079)48周結(jié)果以及ETV治療中、重度肝纖維化/肝硬化慢乙肝患者的數(shù)據(jù)為ETV強(qiáng)效迅速抑制HBV DNA、耐藥發(fā)生率低進(jìn)而延緩肝病進(jìn)展提供了進(jìn)一步證據(jù)。本報(bào)將分兩次報(bào)告以上研究結(jié)果。
恩替卡韋耐藥性4年數(shù)據(jù)顯示,恩替卡韋對(duì)核苷初治患者仍保持高耐藥基因屏障,第4年時(shí)未再出現(xiàn)新的耐藥患者。
由于ETV能迅速?gòu)?qiáng)效抑制HBV DNA至不可檢測(cè)水平以及具有高耐藥基因屏障,因此在核苷初治患者中很少發(fā)生ETV耐藥。在本次年會(huì)上,施貴寶公司抗感染領(lǐng)域藥物研發(fā)部門Colonno博士公布了ETV耐藥性4年數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示,ETV對(duì)核苷初治患者仍保持高耐藥基因屏障,第4年時(shí)未再出現(xiàn)新耐藥患者。初治患者中因ETV基因型耐藥導(dǎo)致病毒學(xué)突破患者累計(jì)概率為0.8%,拉米夫定(LVD)失效患者中為39.5%。
研究者對(duì)治療48、96、144、192周或治療結(jié)束時(shí)PCR檢測(cè)HBV DNA>300 copies/ml的患者[包括發(fā)生病毒學(xué)突破(HBV DNA較最低值升高至少1log)的患者]進(jìn)行基因型檢測(cè),對(duì)發(fā)生病毒學(xué)突破的患者進(jìn)行表型分析。結(jié)果顯示,4年時(shí),91%接受ETV治療的初治患者達(dá)到HBV DNA檢測(cè)下限,目前仍接受治療的患者中,只有3例從未達(dá)到HBV DNA檢測(cè)下限。
接受ETV治療的核苷初治患者中,1、2、3、4年時(shí)分別有663、278、149、120例接受耐藥監(jiān)測(cè)。結(jié)果顯示,總共有3例(<1%)患者發(fā)生ETV耐藥突變,只有2例發(fā)生病毒學(xué)突破。1例基線時(shí)已有LVD耐藥突變的患者在ETV 0.5 mg治療中選擇出ETV耐藥位點(diǎn)S202G突變,48周時(shí)發(fā)生病毒學(xué)突破;第2例患者在治療100周時(shí)曾接受了16周ETV 1.0 mg和LVD 100 mg的合并用藥(ETV延續(xù)研究AI463901),后轉(zhuǎn)為ETV 1.0 mg治療,139周時(shí)同時(shí)出現(xiàn)多個(gè)耐藥位點(diǎn)突變,并在148周發(fā)生病毒學(xué)突破,提示耐藥突變可能早已存在。此例患者是在4年時(shí)接受監(jiān)測(cè)的120例初治患者中唯一有基因型耐藥證據(jù)的。第3例患者在治療84周時(shí)同時(shí)出現(xiàn)多個(gè)位點(diǎn)突變,其中包括了LVD和ETV耐藥位點(diǎn),96周時(shí)離開(kāi)研究,隨訪中未發(fā)生病毒學(xué)突破,提示耐藥突變可能早已存在。
接受ETV治療的LVD失效患者中,1、2、3、4年時(shí)由于ETV耐藥突變引起的病毒學(xué)突破比例分別為1%、10%、16%和15%。43%的患者至少1次HBV DNA達(dá)到檢測(cè)下限,其中只有2例發(fā)生ETV耐藥突變導(dǎo)致的病毒學(xué)突破。
E.A.R.L.Y 研究48周結(jié)果顯示,治療HBeAg(+)核苷初治慢性乙肝成人患者,恩替卡韋降低HBV DNA療效優(yōu)于阿德福韋。
E.A.R.L.Y研究是首次將恩替卡韋(ETV)與阿德福韋(ADV)進(jìn)行直接對(duì)比的隨機(jī)對(duì)照(1:1)、開(kāi)放、前瞻性研究,HBeAg陽(yáng)性核苷初治慢性乙肝成人患者分別接受ETV 0.5 mg/d和ADV 10 mg/d治療,比較兩者早期抗病毒活性和病毒動(dòng)力學(xué)的變化情況。本次年會(huì)上香港學(xué)者公布了該研究48周結(jié)果。結(jié)果顯示,治療48周時(shí),ETV組HBV DNA降低幅度大于ADV組(-7.28 log10 copies/ml對(duì)-5.08 log10 copies/ml),58%的ETV組患者達(dá)到HBV DNA檢測(cè)不到水平,高于ADV組的19%,ETV耐受性好。
該研究共納入69例HBeAg陽(yáng)性核苷初治患者,ETV組基線HBV DNA平均水平為10.26 log10 copies /ml,ADV組為9.88 log10 copies /ml。早在治療10天時(shí),ETV即表現(xiàn)出顯著優(yōu)于ADV的抗病毒活性;治療12周時(shí),ETV組HBV DNA降低幅度顯著優(yōu)于ADV組(6.23 log10 copies/ml對(duì)4.42 log10 copies/ml,P<0.0001);治療24周時(shí)ETV組45%的患者HBV DNA降至不可測(cè)水平,ADV組只有13%。48周時(shí),ETV組HBV DNA自基線下降7.28log10 copies/ml,ADV組降低5.08 log10 copies/ml;48周時(shí)ETV組19例(58%)患者HBV DNA達(dá)到PCR檢測(cè)不到(<300 copies/ml),ADV組為6例(19%);ADV組仍有47%的患者HBV DNA水平大于105 copies/ml,ETV組只有3%;ETV組ALT復(fù)常患者比例為76%(25例),ADV組為63%(20例),兩組獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者分別有5例和7例,兩組不良事件發(fā)生情況類似。
恩替卡韋耐藥性4年數(shù)據(jù)顯示,恩替卡韋對(duì)核苷初治患者仍保持高耐藥基因屏障,第4年時(shí)未再出現(xiàn)新的耐藥患者。
由于ETV能迅速?gòu)?qiáng)效抑制HBV DNA至不可檢測(cè)水平以及具有高耐藥基因屏障,因此在核苷初治患者中很少發(fā)生ETV耐藥。在本次年會(huì)上,施貴寶公司抗感染領(lǐng)域藥物研發(fā)部門Colonno博士公布了ETV耐藥性4年數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示,ETV對(duì)核苷初治患者仍保持高耐藥基因屏障,第4年時(shí)未再出現(xiàn)新耐藥患者。初治患者中因ETV基因型耐藥導(dǎo)致病毒學(xué)突破患者累計(jì)概率為0.8%,拉米夫定(LVD)失效患者中為39.5%。
研究者對(duì)治療48、96、144、192周或治療結(jié)束時(shí)PCR檢測(cè)HBV DNA>300 copies/ml的患者[包括發(fā)生病毒學(xué)突破(HBV DNA較最低值升高至少1log)的患者]進(jìn)行基因型檢測(cè),對(duì)發(fā)生病毒學(xué)突破的患者進(jìn)行表型分析。結(jié)果顯示,4年時(shí),91%接受ETV治療的初治患者達(dá)到HBV DNA檢測(cè)下限,目前仍接受治療的患者中,只有3例從未達(dá)到HBV DNA檢測(cè)下限。
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接受ETV治療的LVD失效患者中,1、2、3、4年時(shí)由于ETV耐藥突變引起的病毒學(xué)突破比例分別為1%、10%、16%和15%。43%的患者至少1次HBV DNA達(dá)到檢測(cè)下限,其中只有2例發(fā)生ETV耐藥突變導(dǎo)致的病毒學(xué)突破。
E.A.R.L.Y 研究48周結(jié)果顯示,治療HBeAg(+)核苷初治慢性乙肝成人患者,恩替卡韋降低HBV DNA療效優(yōu)于阿德福韋。
E.A.R.L.Y研究是首次將恩替卡韋(ETV)與阿德福韋(ADV)進(jìn)行直接對(duì)比的隨機(jī)對(duì)照(1:1)、開(kāi)放、前瞻性研究,HBeAg陽(yáng)性核苷初治慢性乙肝成人患者分別接受ETV 0.5 mg/d和ADV 10 mg/d治療,比較兩者早期抗病毒活性和病毒動(dòng)力學(xué)的變化情況。本次年會(huì)上香港學(xué)者公布了該研究48周結(jié)果。結(jié)果顯示,治療48周時(shí),ETV組HBV DNA降低幅度大于ADV組(-7.28 log10 copies/ml對(duì)-5.08 log10 copies/ml),58%的ETV組患者達(dá)到HBV DNA檢測(cè)不到水平,高于ADV組的19%,ETV耐受性好。
該研究共納入69例HBeAg陽(yáng)性核苷初治患者,ETV組基線HBV DNA平均水平為10.26 log10 copies /ml,ADV組為9.88 log10 copies /ml。早在治療10天時(shí),ETV即表現(xiàn)出顯著優(yōu)于ADV的抗病毒活性;治療12周時(shí),ETV組HBV DNA降低幅度顯著優(yōu)于ADV組(6.23 log10 copies/ml對(duì)4.42 log10 copies/ml,P<0.0001);治療24周時(shí)ETV組45%的患者HBV DNA降至不可測(cè)水平,ADV組只有13%。48周時(shí),ETV組HBV DNA自基線下降7.28log10 copies/ml,ADV組降低5.08 log10 copies/ml;48周時(shí)ETV組19例(58%)患者HBV DNA達(dá)到PCR檢測(cè)不到(<300 copies/ml),ADV組為6例(19%);ADV組仍有47%的患者HBV DNA水平大于105 copies/ml,ETV組只有3%;ETV組ALT復(fù)常患者比例為76%(25例),ADV組為63%(20例),兩組獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者分別有5例和7例,兩組不良事件發(fā)生情況類似。
治療中重度纖維化/肝硬化慢性乙肝患者,ETV仍優(yōu)于LVD
已有研究證實(shí),拉米夫定(LVD)可延緩或逆轉(zhuǎn)慢性乙肝患者晚期肝病的進(jìn)展。恩替卡韋(ETV)無(wú)論治療初治患者還是LVD耐藥患者,在組織學(xué)改善方面均優(yōu)于LVD,因此土耳其學(xué)者分析了3項(xiàng)Ⅲ期研究(ETV-022、027和026)中中重度纖維化/肝硬化患者對(duì)ETV的治療應(yīng)答情況。
基線時(shí)大約有15%的患者存在中重度肝纖維化或肝硬化,ETV組與LVD組患者特征相匹配。結(jié)果顯示,ETV能有效治療慢性乙肝導(dǎo)致的中重度肝纖維化/肝硬化。總體來(lái)看,ETV治療中重度肝纖維化/肝硬化的應(yīng)答情況與ETV治療總體人群一致,治療48周后ETV組獲得組織學(xué)改善、ALT復(fù)常和HBV DNA檢測(cè)不到的患者比例高于LVD組(圖1)。
已有研究證實(shí),拉米夫定(LVD)可延緩或逆轉(zhuǎn)慢性乙肝患者晚期肝病的進(jìn)展。恩替卡韋(ETV)無(wú)論治療初治患者還是LVD耐藥患者,在組織學(xué)改善方面均優(yōu)于LVD,因此土耳其學(xué)者分析了3項(xiàng)Ⅲ期研究(ETV-022、027和026)中中重度纖維化/肝硬化患者對(duì)ETV的治療應(yīng)答情況。
基線時(shí)大約有15%的患者存在中重度肝纖維化或肝硬化,ETV組與LVD組患者特征相匹配。結(jié)果顯示,ETV能有效治療慢性乙肝導(dǎo)致的中重度肝纖維化/肝硬化。總體來(lái)看,ETV治療中重度肝纖維化/肝硬化的應(yīng)答情況與ETV治療總體人群一致,治療48周后ETV組獲得組織學(xué)改善、ALT復(fù)常和HBV DNA檢測(cè)不到的患者比例高于LVD組(圖1)。
HBeAg陰性初治患者停藥后再次接受恩替卡韋治療,仍能獲得首次治療的療效
027研究表明, 對(duì)于HBeAg陰性初治患者,ETV0.5mg治療48周獲得病毒學(xué)、組織學(xué)以及生化學(xué)改善的患者比例顯著優(yōu)于LVD組。進(jìn)入再次接受恩替卡韋治療分析的患者,必需在027研究中接受恩替卡韋治療,進(jìn)入ETV-901研究再次接受第一劑ETV 1 mg治療前至少停止治療60天。該研究提示,ETV再治療48周,大多數(shù)HBeAg陰性初治患者HBV DNA可降至檢測(cè)水平以下、ALT復(fù)常,安全性與既往報(bào)告一致。
ETV-901研究中99例接受ETV再治療的HBeAg陰性初治患者平均基線HBV DNA為6.64log10 copies/ml,ALT為222 IU/L。結(jié)果顯示,ETV再治療48周后,93%(82/88例)的患者HBV DNA達(dá)到不可檢測(cè),83%(79/95例)ALT復(fù)常。再治療期間,發(fā)生13次嚴(yán)重不良事件,5例治療中ALT復(fù)燃,無(wú)死亡報(bào)告。
肝活檢證實(shí),ALT<2×ULN的慢性乙肝患者常見(jiàn)肝組織學(xué)損害
美國(guó)Kim等對(duì)ETV-022及ETV-027研究中1253例核苷初治患者依據(jù)ALT水平分類,分析每一類ALT水平患者的Kondell壞死炎癥(NI)評(píng)分和Ishak纖維化(IF)評(píng)分的分布狀態(tài)。結(jié)果顯示(見(jiàn)表),超過(guò)三分之二的、病毒載量升高的慢性乙肝患者肝活檢證實(shí)有臨床顯著意義的壞死炎癥(NI≥7),雖然ALT<2×ULN。研究者認(rèn)為,病毒載量高通常提示有組織學(xué)損害,應(yīng)考慮治療,即使ALT<2×ULN。
027研究表明, 對(duì)于HBeAg陰性初治患者,ETV0.5mg治療48周獲得病毒學(xué)、組織學(xué)以及生化學(xué)改善的患者比例顯著優(yōu)于LVD組。進(jìn)入再次接受恩替卡韋治療分析的患者,必需在027研究中接受恩替卡韋治療,進(jìn)入ETV-901研究再次接受第一劑ETV 1 mg治療前至少停止治療60天。該研究提示,ETV再治療48周,大多數(shù)HBeAg陰性初治患者HBV DNA可降至檢測(cè)水平以下、ALT復(fù)常,安全性與既往報(bào)告一致。
ETV-901研究中99例接受ETV再治療的HBeAg陰性初治患者平均基線HBV DNA為6.64log10 copies/ml,ALT為222 IU/L。結(jié)果顯示,ETV再治療48周后,93%(82/88例)的患者HBV DNA達(dá)到不可檢測(cè),83%(79/95例)ALT復(fù)常。再治療期間,發(fā)生13次嚴(yán)重不良事件,5例治療中ALT復(fù)燃,無(wú)死亡報(bào)告。
肝活檢證實(shí),ALT<2×ULN的慢性乙肝患者常見(jiàn)肝組織學(xué)損害
美國(guó)Kim等對(duì)ETV-022及ETV-027研究中1253例核苷初治患者依據(jù)ALT水平分類,分析每一類ALT水平患者的Kondell壞死炎癥(NI)評(píng)分和Ishak纖維化(IF)評(píng)分的分布狀態(tài)。結(jié)果顯示(見(jiàn)表),超過(guò)三分之二的、病毒載量升高的慢性乙肝患者肝活檢證實(shí)有臨床顯著意義的壞死炎癥(NI≥7),雖然ALT<2×ULN。研究者認(rèn)為,病毒載量高通常提示有組織學(xué)損害,應(yīng)考慮治療,即使ALT<2×ULN。
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TAG： 恩替卡韋
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