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來氟米特治療活動性強直性脊柱炎臨床觀察

來源：百濟新特藥房網發布時間：2009-6-16 16:23:00

強直性脊柱炎(AS)主要侵及中軸關節及韌帶附著點，是青少年風濕病中常見疾病，多見于男性，致殘率高。傳統的慢作用藥物主要為柳氮磺胺吡啶(SSZ)和甲氨蝶呤(MTX)，其有效率為38％～53%。甲氨蝶呤的不良反應主要為口腔潰瘍、消化道潰瘍、肝毒性、白細胞和/或血小板減少，脫發及生殖功能障礙等。因此，長期用藥受到限制。來氟米特(1eflunomide，LEF)是1種新型免疫抑制劑，其作用機理主要是抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而影響活性化淋巴細胞的嘧啶合成。近年來，來氟米特已被成功地用于治療類風濕性關節炎及增殖型狼瘡性腎炎，并取得滿意療效。為探索治療強直性脊柱炎的新途徑，我們用來氟米特治療活動性強直性脊柱炎，觀察來氟米特的療效及不良反應。

目的

探討來氟米特治療活動性強直性脊柱炎的療效及安全性。

方法

選擇40例活動性強直性脊柱炎(年齡16~50歲，平均病程0.5～8.0年)，全部病例均符合1984年修訂的紐約標準。來氟米特分別按體重>50kg或<50kg，在治療開始的3d給予負荷劑量50mg/d或40mg/d，在此之后的維持量分別是50mg/周或40 mg/周。柳氮磺胺吡啶0.75日3次口服。分別于治療前，治療后3、6、12及18個月，做Bath強直性眷柱炎活動性指數(BASDAI)及Bath強直性脊柱炎測量指數(BASMI)評分。同時測定血常規、血沉、肝功、腎功及尿沉渣。在治療前、治療后6個月、10個月、18個月做骶髂關節CT及其它受累關節的X線平片檢查。

結果

共36例隨訪至18個月。在3個月與治療前，6個月與3個月、12個月與6個月、18個月與12個月的比較中，BASDAI、BASMI及ESR均明顯下降(P<0.01)。CT及X線平片未發現加重。不良反應包括短暫的、輕度的口腔潰瘍(n=2)、白細胞減少(n=3)、高血壓(n=2)、轉氨酶升高(n=6)，不適(n=1)。

結論

來氟米特治療活動性強直性脊炎療效明顯，不良反應少。

討論

強直性脊柱炎目前尚無確切的、有效的治療方案。在DANIEL等所做的由15個臨床中心參加的治療強直性脊柱炎264例隨機對照研究中共觀察了36周，柳氮磺胺吡啶組與安慰劑組無明顯差異，但對伴有周圍關節炎的病人治療效果較好。在LAURA等所做的隨機、雙盲、安慰劑治療強直性脊柱炎對照研究中，甲氨蝶呤組17例，安慰劑組18例，觀察24周，甲氨蝶呤劑量7.5 mg/周，24周時甲氨蝶呤組53％有治療反應，安慰劑組17％治療反應，有明顯的統計學差異。

來氟米特是新型的免疫抑制劑。它的體內活性代謝產物是A771726，能抑制增生分裂細胞的二氫乳清酸脫氫酶和酪氨酸激酶的活性，抑制活化淋巴細胞的增殖，抑制TNF-K B的活性和TNF-K B依賴的相關基因表達。JOSEF等在來氟米特與柳氮磺胺吡啶及安慰劑治療類風濕關節炎的多中心、隨機、雙盲臨床研究中，來氟米特與安慰劑比較有顯著的差異。國內，崔太根等成功地將來氟米特用于增殖型狼瘡性腎炎的治療。在國外的1個40594例類風濕性關節炎的回顧性分析中來氟米特相關的不良事件不論單獨應用，還是與甲氨蝶呤伍用，均低于甲氨蝶呤及其它慢作用藥相關的不良事件。

來氟米特治療類風濕性關節炎的推薦劑量為20mg/d。由于其藥代動力學的特點：M1的半衰期大于1周(腸肝循環是導致M1半衰期較長的主要因素)，故采用周劑量療法有一定的理論依據。JAKEZ等以來氟米特100 mg/周1次口服與常規口服(20mg/d)對照治療類風濕性關節炎，治療2個月時常規劑量組改善明顯，而周劑量組改善不明顯；4個月時兩組療效相當，但常規劑量組的副作用明顯多于周劑量組。

來氟米特治療強直性脊柱炎是一個創新的、開拓性的試驗。在此項研究中，BASDAI、BASMI、ESR均有明顯的改善(P<0.01)，CT及平片的前后對比無加重，不良反應較輕、較少，周劑量療法可以減少用藥量，減輕病人的經濟負擔。HAIBEL等報道了以來氟米特治療活動性強直性脊柱炎(AS)20例，觀察6個月，前后對比無統計學意義，但對伴有周圍關節炎的強直性脊柱炎效果較好，而對脊柱癥狀或不伴有周圍關節炎者療效不佳。HAIBEL等在治療中未用周劑量療法，未伍用柳氮磺胺吡啶，觀察時間較短，這有可能與我們結果不一致的重要原因。同時也觀察到來氟米特并不是對所有的強直性脊柱炎病人都有效。如在18個月時仍有7例病人BASDAI>1，2例病人BASDAI>2。而更多的病人BASMI不能降至正常的原因是有一部分病人受累關節如腰椎、髖關節、頸關節已強直，失去功能。

此項研究是一個初步的試驗。為了證實周劑量來氟米特治療強直性脊柱炎的療效需要進行一個多中心的來氟米特與甲氨蝶呤、來氟米特與柳氮磺胺吡啶以及周劑量與常規劑量的對照實驗。另外，入選此項研究的病人存在明顯的不均一性。一部分病人年齡偏小，主要慮及來氟米特對生殖腺的損傷可能要小于甲氨蝶呤；其次，一部分病人是在應用了柳氮磺胺吡啶及甲氨蝶呤后無效才改用來氟米特的，因此，此項研究也許未能全面反應來氟米特的療效，有待于在不同年齡段的初治強直性脊柱炎中加以證實。盡管如此，此項研究仍提示了來氟米特在治療活動性強直性脊柱炎中有很好的療效及安全性。