索坦（舒尼替尼）在晚期腎癌、非小細胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤中的應用

    1、藥理學

    舒尼替尼一般在口服給藥后6-12小時達最大血漿濃度。進食對其生物利用度無影響。舒尼替尼及其主要代謝物的血漿蛋白結合率分別為95%和90%。舒尼替尼和主要活性代謝物的終末半衰期分別為40-60小時和80-110小時。每日重復給藥后，舒尼替尼蓄積3-4倍，而其主要代謝物蓄積7-10倍，在10-14天內(nèi)達穩(wěn)態(tài)濃度。劑量的61%通過糞便排泄，腎臟排泄的藥物和代謝物約占劑量的16%。體重、肌酐清除率、人種、性別或ECOG體力狀態(tài)評分對舒尼替尼或其活性代謝物的藥代動力學沒有臨床相關性影響。

    2、作用機制

    舒尼替尼能抑制多個受體酪氨酸激酶（RTK），對血小板源生長因子受體(PDGFRα和PDGFRβ)、血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGFR1、VEGFR2和ⅦGFR3)、干細胞因子受體(KIT)、Fms樣酪氨酸激酶3(FLT3)、1型集落刺激因子受體(CSF-1R)和膠質細胞衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子受體(RET)等活性均具有抑制作用，其主要代謝產(chǎn)物與舒尼替尼活性相似。進而發(fā)揮抑制腫瘤生長、病理性血管形成和腫瘤轉移的作用。

    3、索坦（舒尼替尼）治療胃腸間質瘤

    2006年1月26日, 美國FDA批準舒尼替尼治療胃腸間質瘤。一項由歐洲，美國，澳大利亞和亞洲（新加坡）等56個地區(qū)參與實施對格列衛(wèi)抵抗或者不能耐受的胃腸間質瘤患者, 索坦顯著延長胃腸間質瘤患者疾病無進展生存期（PFS）和延長總生存期。格列衛(wèi)治療失敗后，改用索坦組疾病無進展生存期為5.6個月，而安慰劑組為1.4個月。

    4、索坦在晚期腎癌中的應用

    舒尼替尼與a干擾素對照一線治療晚期腎細胞癌的III期臨床研究，客觀緩解率索坦組46％，而干擾素組僅有12％。2008年ASCO 報告索坦最新生存期數(shù)據(jù)為28.1個月，而干擾素組僅14.1個月。索坦是迄今為止第一個也是唯一突破兩年生存期的治療。

    5、索坦（舒尼替尼）在非小細胞肺癌中的應用

    一項開放、單組、多中心、II期研究，評價舒尼替尼在晚期NSCLC患者中的使用，按照4/2方案給予患者舒尼替尼50 mg/天。得出結論，舒尼替尼在難治性NSCLC患者的治療中顯示出臨床療效，并且其耐受良好，大多數(shù)不良事件為1或2級，還需要進行深入的試驗，來評價在NSCLC患者中舒尼替尼與其他藥物或方案連用的療效，以及舒尼替尼連續(xù)給藥方案的療效。舒尼替尼37.5 mg/天持續(xù)給藥對于NSCLC具有良好的中位OS，并且普遍耐受良好，3/4級不良事件發(fā)生率低；建議進行深入的研究。舒尼替尼作為晚期NSCLC患者鞏固治療的療效，所報告的舒尼替尼相關不良事件與之前舒尼替尼試驗中報告的相似。Frickhofen等人進行了一項I期劑量遞增研究，以評價舒尼替尼與吉西他濱+順鉑聯(lián)合給藥，得出結論，在該晚期NSCLC患者人群中，舒尼替尼37.5 mg 2/1方案加吉西他濱1000 mg/m2 和順鉑 80 mg/m2 ，是安全并可以耐受的。吉西他濱增量至1250 mg/m2和舒尼替尼連續(xù)給藥的研究正在進行。一項隨機、雙盲、多中心、II期探索性試驗中，Blumenschein等人評價了厄洛替尼聯(lián)合/不聯(lián)合舒尼替尼用于NSCLC治療的有效性和安全性得出結論，舒尼替尼與厄洛替尼聯(lián)合持續(xù)給藥安全且可耐受。觀察到的2例劑量限制性毒性，而最常報告的不良事件為疲乏和腹瀉。12名患者中的2名達到經(jīng)證實的PR。

    6、索坦（舒尼替尼）在乳腺癌中的應用

    既往接受過治療的 MBC 患者的 II期、開放、多中心研究,評價了舒尼替尼在既往接受過蒽環(huán)類抗生素和紫杉類治療的轉移性乳腺癌患者（MBC）中的應用，該研究的總體緩解率為 11%（7/64）。7 名患者全部達到部分緩解（PR）。舒尼替尼耐受良好。Kozloff等人在一項 I期研究中評價了舒尼替尼+紫杉醇作為一線治療用于晚期乳腺癌的安全性、藥動力學和抗腫瘤活性,研究評價了舒尼替尼+紫杉醇聯(lián)合作為一線藥物治療晚期乳腺癌患者的應用，可測量病灶患者的客觀緩解率（ORR）為 38.9%（7/18）。2 名患者達到完全緩解（CR），5 名患者達到 PR。聯(lián)合治療總體來說耐受良好。Mariani 發(fā)表了一項最大耐受劑量的舒尼替尼和多西紫杉醇聯(lián)用作為晚期乳腺癌患者一線治療的探索性研究的初期結果，一項研究評價了舒尼替尼+多西紫杉醇聯(lián)合作為一線藥物治療晚期乳腺癌患者的應用，13 名患者達到PR（72.2%）（13/18）。大多數(shù)不良事件（AE）為輕至中度。Lyandres 等人發(fā)表了一項 I期舒尼替尼常規(guī)劑量聯(lián)合環(huán)磷酰胺和甲氨喋呤用于 MBC 患者的臨床研究，評價了舒尼替尼 25 mg/天與常規(guī)劑量給予環(huán)磷酰胺和甲氨蝶呤藥聯(lián)合治療難治性 MBC 患者的應用，66.6%（4/6）的患者在第 8 周時達到疾病穩(wěn)定（SD）。最常見的嚴重 AE 為中性粒細胞減少。Tryfonopoulos 等人進行了一項體外研究，以評價舒尼替尼單藥和舒尼替尼聯(lián)合曲妥單抗在 HER2陽性乳腺癌細胞系中的抗腫瘤活性。體外研究發(fā)現(xiàn)，在人表皮生長因子受體 2（HER2）陽性的乳腺癌細胞系中，舒尼替尼單藥具有一定的抗腫瘤活性，而與曲妥珠單抗聯(lián)用時，其抗腫瘤活性增強。

    7、索坦（舒尼替尼）在前列腺癌中的應用

    一項正在進行的、多中心II期臨床試驗的初步數(shù)據(jù)，該試驗評價了舒尼替尼與多西紫杉醇和潑尼松龍聯(lián)用作為轉移性激素難治性前列腺癌（mHRPC）患者一線治療的抗腫瘤活性。在中位治療時間達到了3.7個月時，14名患者（45%）達到部分緩解（PR），9名患者（29%）達到疾病穩(wěn)定（SD），3名患者（10%）出現(xiàn)疾病進展（PD）。 Periman等人進行了一項II期臨床試驗，以評價舒尼替尼在基于多西紫杉醇的化療后轉移性CRPCa中的應用 。36名可評價患者的中位PFS為21.1周（范圍2.6～46.6周），12周的PFS率為79%。患者的中位OS為46.6周[范圍2.6～52.0（某些患者仍在治療中）]，6個月的生存率為68.5% Zurita等報道了一項進行中的開放、劑量發(fā)現(xiàn)、I/II期臨床試驗評價舒尼替尼與多西紫杉醇和潑尼松龍聯(lián)合應用于進展期的對去勢治療抵抗前列腺癌（CRPCa）患者的療效 。安全性和耐受性良好，潛在的客觀緩解率（ORR）為32% 作者得出結論：舒尼替尼與多西紫杉醇和潑尼松龍聯(lián)合應用安全且耐受性良好，初步證明其有望成為mHRPC有效的一線治療藥物。

    8、索坦（舒尼替尼）在黑色素瘤中的應用

    一項開放性、多中心、非隨機的Ⅳ期臨床 ，入組標準為：組織學證實Ⅳ期黑色素瘤；免疫組化提示CD117表達≥10％；ECOG PS ≤ 1；預期生存時間≥ 3個月；所有的非骨髓抑制治療和骨髓抑制治療必須分別在入組前4周結束；對前期接受放療的骨骼需小于全身骨的25％。舒尼替尼：37.5mg/次，1/日，持續(xù)4周，間歇2 周為一周期。結果：PR 1例，SD 10例，PD 4例；疾病控制率（CR+PR+SD）：73%。

    9、展望

    索坦（舒尼替尼）不僅在晚期腎細胞癌和胃腸道間質瘤中效果顯著，在非小細胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤中也顯示出抗腫瘤活性。舒尼替尼單藥或聯(lián)合化療用于非小細胞肺癌，乳腺癌，前列腺癌，黑色素瘤等需要更多的臨床試驗來證明療效和安全性。

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