帕金森病的臨床癥狀及治療方法

　　帕金森病（Parkinson''s disease ，PD）為神經退行性疾病，臨床上以靜止性震顫，運動遲緩，肌強直和姿勢步態障礙四大核心癥狀為主要表現，病程呈慢性進展性。

　　一、藥物治療

　　抗帕金森藥物的藥理作用　藥物抗PD 的機制很復雜；在紋狀體內，左旋多巴、多巴胺受體激動劑和單胺氧化酶B 抑制劑（MAO-BI）均具有多巴胺能效應；紋狀體內其他一些神經遞質在多種突觸前傳入纖維和突觸后傳出神經元上表達，結合并激活多種不同受體亞型，而抗膽堿能藥物和金剛烷胺能針對這些神經遞質，對突觸后受體發揮作用。金剛烷胺除影響N-甲基-D 天冬氨酸谷氨酸受體，還具有多巴胺釋放效應，因此具有一定的抗帕金森效果，同時可能有神經保護作用。兒茶氧位甲基轉移酶抑制劑（COMT-I）可阻斷左旋多巴和多巴胺的降解過程。MAO-BI 通過抗氧化應激，抑制突觸核蛋白凝集，減少細胞凋亡及神經營養作用等機制保護神經元。多巴胺受體激動劑在一定程度上可緩解腦內氧化應激對多巴胺能神經細胞的毒性作用，有潛在神經保護功能。

　　早期治療的藥物選擇　中國PD 治療指南（第二版）指出，保護性治療目的是延緩疾病發展，改善患者癥狀，PD 一旦被診斷應即予神經保護治療。有學者提出了一些潛在的神經保護劑，如抗氧化劑、鈣拮抗劑、環氧化酶2 抑制劑、維生素D 、雌激素、神經生長因子、環孢霉素、谷氨酸毒性阻滯劑、抗凋亡制劑等，但尚有待充分的研究結果證實其神經保護作用及解釋可能的作用機制。目前，PD 治療的一線藥物有左旋多巴＋ 卡比多巴、多巴胺受體激動劑和MAO-BI ；二線藥物有抗膽堿能藥物、COMT-I 、多巴胺再攝取抑制劑。另有文獻報道，普萘洛爾、奧氮平也有抗震顫和改善運動障礙的治療作用，但推薦級別較低。在PD 的所有階段，使用左旋多巴和多巴胺激動劑治療運動癥狀均有強力證據支持。對于老年患者，或伴有智能減退患者，因左旋多巴的收益/風險比最佳，故為初始治療的首選藥物，也可加用多巴胺受體激動劑，MAO-BI 或COMT-I。

　　運動并發癥的治療策略　長期應用左旋多巴治療會導致運動并發癥，并偶發沖動控制障礙；這兩者分別由多巴胺受體間歇性刺激以及脫靶效應所致，減少運動并發癥的關鍵是提供持續和穩定的多巴胺能刺激。（1）劑末現象的處理：劑末現象是癥狀波動的開始，治療措施包括調整左旋多巴次數和劑量，應用左旋多巴控釋片，添加COMT-I ，或者添加多巴胺受體激動劑。（2 ）“開-關”現象的處理：“開-關”現象是最難處理的并發癥，需采取個體化方案。減少“關”期的策略包括增加多巴胺能藥物的使用量、添加另一種多巴胺能藥物、藥物劑量分割及加用COMT-I 或MAO-BI 左旋多巴和多巴胺失效過程，以延長其作用時間。（3）肌張力障礙的處理：在“關”期肌張力障礙較常見，臨床解決方案包括睡前加用左旋多巴控釋片或長效多巴胺受體激動劑；晨起前服用左旋多巴，采用水溶性或速釋型左旋多巴；巴氯芬可能有效；藥物治療無效者可局部注射肉毒素。（4）劑峰異動的處理：停用MAO-BI 和抗膽堿能藥物；調整左旋多巴次數和劑量；采用左旋多巴控釋片；添加COMT-I 或多巴胺受體激動劑；加用金剛烷胺或抗谷氨酸受體制劑；氯氮平可考慮加用；藥物控制無效者可行深層腦部刺激術（DBS）治療。

　　非運動癥狀的藥物治療　PD 早期即可出現認知、行為障礙等非運動癥狀，甚至早于運動癥狀的出現，往往對患者生活質量的影響比運動癥狀還要嚴重，且部分的非運動性癥狀對多巴胺能藥物治療的反應甚微。

　　（1）精神神經癥狀：紋狀體腹側區多巴胺的不足，可能會引起包括冷漠和抑郁在內的行為并發癥，多巴胺能治療有效，部分對D2 、D3 受體親和力較強的多巴胺受體激動劑兼具有抗抑郁的作用，故在同時治療運動和情緒癥狀時可選用普拉克索。PD 患者常常早期發生認知功能損害，并可能進展至帕金森病性癡呆，膽堿能神經元功能紊亂可能與大多數PD 患者的認知功能損害部分相關。膽堿酯酶抑制劑對PD 相關輕度認知功能損害的治療效果目前無有力證據；且其導致的震顫癥狀的惡化，胃腸道反應可能限制其應用。對于幻覺、妄想、沖動控制障礙等癥狀，多巴胺能治療會加重病情。氯氮平、奧氮平和喹硫平等非典型抗精神病藥物可選擇性阻斷邊緣和皮質的D3 、D4 和D5 受體適用上述癥狀，但考慮其不良反應，需短期、小劑量使用。

　　（2）睡眠障礙：快速動眼期睡眠行為障礙是PD早期癥狀，氯硝安定是一線藥物，褪黑素可在有氯硝安定禁忌的患者中作為一線藥物。對于不寧腿綜合征，可使用多巴胺受體激動劑或小劑量服用氯硝安定。

　　（3）自主神經功能紊亂：體位性低血壓可能是PD 自主神經功能紊亂的一種表現，也可以是使用多巴胺能藥物的一種不良反應。目前美國食品與藥物管理局批準用于治療體位性低血壓的惟一藥物是米多君和左旋二羥苯基絲氨酸（屈昔多巴） 。氟氫可的松、吡斯的明、消炎痛、多潘立酮等可能有效，但臨床研究數據不足。阿托品滴劑、異丙托溴銨噴劑、甘羅溴銨對流涎癥狀有效，但是阿托品可導致包括幻覺和譫妄在內的不良反應。小型研究顯示，肉毒毒素A 和肉毒毒素B 注射可顯著改善流涎癥狀。抗膽堿能藥物可能有效，但不適用于認知功能障礙的老年患者。便秘為PD 患者常見癥狀，可通過飲食調整，增加運動，停用抗膽堿能藥物，使用胃腸動力藥物，導瀉藥物促進排便。

　　（4）感覺障礙：西方調查數據顯示，嗅覺減退可見于90％ 的PD 患者，目前觀點認為，PD 患者的嗅覺障礙與病程、運動障礙分期、嚴重程度以及是否使用抗PD 藥物均無關，而可能與運動障礙的類型及是否有自主神經功能受累有關。PD 患者的嗅覺障礙常對多巴胺能藥物不敏感，丘腦底核深部電刺激可輕度改善患者的嗅覺障礙。在PD 患者中疼痛十分普遍，調查顯示，PD 患者相關慢性疼痛的發生率是非PD 患者的2 倍。伴有慢性疼痛的PD 患者常起病更早，抑郁癥狀更嚴重，且生活質量更差。疼痛包括與PD 相關的原發性疼痛和與癥狀波動相關的疼痛。通過服用多巴胺能藥物，縮短“關”期，并輔以康復訓練可緩解疼痛，減少疼痛持續時間。抗膽堿能藥物、金剛烷胺、巴氯芬及肉毒素局部注射對頑固性肌張力障礙性疼痛也有一定幫助。

　　二、深層腦部刺激術（DBS）

　　DBS 療法通過將電極置入患者腦內，運用脈沖發生器刺激大腦深部某些神經核，糾正異常的大腦電環路，從而減輕相應的神經癥狀。1997 年美國食品與藥物管理局批準DBS治療PD。DBS 因具有可逆性，可調節性，非破壞性，不良反應小，并發癥少等優點，已成為治療PD 最佳的首選外科方法。目前DBS 的手術靶點主要有3 個：丘腦腹側中間核、蒼白球內側部和丘腦底核，其中丘腦底核是治療PD 最理想的靶點，刺激丘腦底核可以導致部分黑質細胞再生，具有減緩或逆轉PD 病程的作用。

　　有研究顯示，基底節-丘腦-皮質運動環路在運動調節中發揮重要作用，刺激丘腦底核可以引發或調節大腦皮質的活動，有利于PD 癥狀的緩解。丘腦底核的深部腦刺激較蒼白球內側核能獲得更大的功能改善。DBS 治療PD可能的機制包括：腦內電刺激對神經細胞功能和信號的干預影響；神經生化的改變；高頻刺激導致的神經元活動抑制；遠隔部位的興奮作用等。DBS 治療主要適用于原發性PD 診斷明確；有震顫或僵直癥狀；曾經服用多巴胺制劑效果良好；沒有癡呆癥狀；中重度PD ，調整藥物治療劑量效果不佳；運動波動和（或）嚴重功能障礙的異動癥因藥物副作用不能耐受藥物的患者。DBS 治療PD 的作用包括顯著減少軸性運動癥狀，增加開啟時間，減少“關”期時間，減少異動癥時間；治療效果持久，優于持續的藥物調整治療方案，更能顯著改善日常生活質量；但對運動波動及異動癥以外的PD 其他并發癥收效甚微。法國和德國研究人員合作開展的一項為期2 年的隨機研究結果顯示，經過雙側丘腦底核神經刺激聯合藥物治療的患者，其生活質量（主要終點）以及運動功能的改善明顯優于單獨藥物治療。該研究的結論是，雙側DBS 能夠改善年齡在60 歲以下伴有早期運動并發癥的PD 患者的運動癥狀以及生活質量，但PD 的其他癥狀可能繼續加重，并可能發生嚴重不良反應，其療效有待進一步證實。

　　三、細胞移植和基因治療

　　基因治療是正在探索中的一種較有前景的新療法，用病毒載體進行基因轉移，從而在腦的特定區域通過特異性蛋白質表達來治療疾病。PD 的腦中病變部位范圍小，具有易于局部移植治療的特點，轉基因技術能夠實現體內治療藥物的長期穩定表達，目前向黑質紋狀體導入治療基因治療PD 已取得巨大進展。ProSavin 是一種旨在恢復晚期PD 患者局灶性和持續性多巴胺產生的基于慢病毒載體的基因療法。英國和法國共同進行的一項1/2 期開放標簽的為期12 個月隨訪結果證明，ProSavin 基因治療可改善進展期PD 患者的運動障礙，安全、并且耐受良好。對PD 患者使用細胞替代治療策略隨著干細胞技術的進展再次成為了熱點。近期英國Zinovia 等報道了2 例PD 患者行胚胎細胞移植后的長期臨床結局。結果顯示，2 例患者在長達18 年無藥物治療后運動功能仍能維持良好。提示細胞移植療法具有一定臨床使用潛力，但目前使用多巴胺能細胞替代治療依然面臨著重要的臨床評估。

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