1． 左旋多巴（ Levodopa）

2． 復(fù)方左旋多巴制劑
    ①美多芭（SM）：為左旋多巴與羥芐絲肼4：1的混合片劑或膠囊，(含左旋多巴200mg，羥芐絲肼50mg)。國產(chǎn)<多巴芐絲肼>含量同上。美多巴控釋膠囊(MadoparHBS)含左旋多巴100mg和羥芐絲肼25mg。吸收緩慢，血濃度平穩(wěn)，維持時(shí)間長。美多巴‘快’片（MadoparDM）含左旋多巴100mg和羥芐絲肼25mg。為水溶彌散型，起效快，作用時(shí)間短。

美多芭

左旋多巴200mg,芐絲肼50mg

上海羅氏制藥有限公司

    ②息寧片(Sinemet)：有兩種劑型：每片含左旋多巴200mg與甲基多巴肼(Carbidopa)50mg，即4：1；另一種是10：1，即每片含左旋多巴250mg與甲基多巴肼25mg。
    ③息寧控釋片(Controlled release Sinemet)：為帕金寧的控釋制劑，使成為單層分子顆粒，逐層緩慢吸收，達(dá)到控釋目的。其生物利用度相當(dāng)于非控釋片的70%，應(yīng)適當(dāng)加量。由于控釋作用使血濃度峰值后移，減少用藥次數(shù)，血濃度相對平穩(wěn)，可減少胃腸反應(yīng)和劑末現(xiàn)象、開關(guān)現(xiàn)象。適應(yīng)癥 原發(fā)性帕金森氏病。腦炎后帕金森氏綜合征、癥狀性帕金森氏綜合征、服用含吡多辛的維生素制劑的帕金森氏病或帕金森綜合征的病人。

息寧控釋片

卡比多巴50mg,左旋多巴

默沙東

 

金剛烷胺(amantadine)：金剛烷胺抗PD的作用機(jī)制尚未十分清楚。金剛烷胺在腦內(nèi)促進(jìn)突觸前神經(jīng)末稍DA釋放或延緩DA的再吸回神經(jīng)末稍內(nèi)，可增加突出間DA濃度，從而增強(qiáng)黑質(zhì)紋狀體區(qū)的DA能作用。可能也有抗膽堿能活性。約對2/3病例初期可改善震顫和運(yùn)動(dòng)減少。口服48h生效，半衰期10～28.5小時(shí)，可減輕癥狀43%。約86%以原形從尿中排出。

金剛烷胺具有以下藥理作用：降低左旋多巴在外周的降解，促其進(jìn)入腦循環(huán)；促使殘存的多巴胺能神經(jīng)元合成釋放多巴胺；抑制多巴胺的再攝取；直接激動(dòng)多巴胺受體；它是NMDA受體復(fù)合物陽離子通道阻滯藥。可阻斷由M膽堿受體及代謝型谷氨酸受體激動(dòng)藥激活的NMDA調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)化的作用，從而減少乙酰膽堿釋放，間接拮抗膽堿能神經(jīng)元遞質(zhì)傳導(dǎo)。對PD各種癥狀均能改善，對肌強(qiáng)直及運(yùn)動(dòng)障礙療效較好，對震顫療效較差。常與左旋多巴聯(lián)合應(yīng)用。不良反應(yīng)較少、輕、短暫且可逆。可有嗜睡、眩暈、食欲減退、直立性低血壓等。偶致驚厥。與抗膽堿藥合用可出現(xiàn)幻覺、精神錯(cuò)亂、惡夢、昏睡、眩暈等；嚴(yán)重者可致驚厥或心律失常。

 

1． 卡比多巴（kabidopa）為外周脫羧酶抑制劑，不易進(jìn)入中樞，僅抑制外周左旋多巴轉(zhuǎn)化為多巴胺，使循環(huán)中左旋多巴含量增加，因而進(jìn)入中樞的左旋多巴的量也增多，左旋多巴在腦內(nèi)經(jīng)多巴胺脫羧酶作用轉(zhuǎn)化為多巴胺而發(fā)揮藥理作用，改善震顫麻痹癥狀。

 

2．芐絲肼 為外周多巴脫羧酶抑制劑, 作用類似卡比多巴。口服吸收快, 吸收率約58%, 在腸內(nèi)代謝, 由尿排泄, 12小時(shí)排泄約90%。一般芐絲肼與左旋多巴按1∶4配伍應(yīng)用

 

（二、單胺氧化酶B抑制劑（MAO-B inhibitors）：此類藥物可以阻斷自由基的生成及阻斷外源性神經(jīng)毒素MPTP轉(zhuǎn)化為MPP＋，還可以選擇性地抑制多巴胺(DA)降解成高香草酸(HVA)，增加多巴胺的蓄積。

　　

1.  司來吉蘭(Selegiline，金思平，思吉寧，咪多吡)：為高度選擇性MAO-B抑制劑。口服從胃腸道吸收迅速，易通過血腦屏障入腦。口服后1小時(shí)達(dá)血清峰濃度，t1/2平均為40小時(shí)。可減少紋狀體多巴胺的代謝，抑制突觸前膜對多巴胺的再攝取。通過抑制MAO-B使MPTP不能轉(zhuǎn)化為MPP＋，阻止MPTP誘發(fā)的試驗(yàn)性PD。用于治療各階段的PD。單用對輕型者有效，與左旋多巴合用可明顯增強(qiáng)療效，出現(xiàn)“開關(guān)”現(xiàn)象及其他運(yùn)動(dòng)障礙者尤其適用。

金思平		鹽酸司來吉蘭片	南京思科藥業(yè)有限公司
咪多吡		司來吉蘭	芬蘭奧立安集團(tuán)
思吉寧	鹽酸司來吉蘭		德國通益/麥克樂制藥公司

 

2.  雷沙吉蘭（Rasagiline）

 

（三）、兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMT inhibitors）此類藥物可以增加腦內(nèi)多巴胺濃度并減少多巴胺分解所產(chǎn)生的自由基，減少左旋多巴的用量。

 

1． 托卡朋(Tolcapone，（森得寧）)：托卡朋是一種選擇性和可逆性的兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑。COMT的功能是清除有生物活性的兒茶酚及其它一些羥基代謝物，在脫羧酶抑制劑存在時(shí)，COMT為大腦和外周左旋多巴轉(zhuǎn)化為3-甲基-4-羥基-L-苯丙氨酸（3-OMD）的主要代謝酶。

托卡朋的確切作用機(jī)制尚不清楚，但很可能與其抑制COMT并改變左旋多巴的血漿藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)有關(guān)。當(dāng)托卡朋與左旋多巴和芳香族氨基酸脫羧酶抑制劑（如卡比多巴）聯(lián)合使用時(shí)，血漿左旋多巴水平較單用左旋多巴和芳香族氨基酸脫羧酶抑制劑時(shí)的維持時(shí)間更長，可能因此導(dǎo)致大腦中更持久的多巴胺能激活，從而對帕金森氏病人的體征和癥狀產(chǎn)生更強(qiáng)的緩解作用，并增加左旋多巴的不良作用，有時(shí)需因此降低左旋多巴的用量。托卡朋進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量很小，但在動(dòng)物上已表現(xiàn)出對中樞COMT活性的抑制作用。

托卡朋的不良反應(yīng)主要有嚴(yán)重的肝臟反應(yīng)和抗精神病藥惡性綜合癥。托卡朋用于接受左旋多巴和卡比多巴聯(lián)合治療的原發(fā)性帕金森病的輔助治療。

森得寧

托卡朋片

石家莊華康制藥有限公司

 

2． 恩他卡朋(entacapone，珂丹)在外周血與腦內(nèi)對COMT的抑制作用與劑量有關(guān)，小劑量只在外周血中起作用，且抑制作用為可逆的。藥物吸收迅速，tmax為45min，半衰期較托卡朋短，作用時(shí)間約為2小時(shí)。在腦內(nèi)藥物作用與托卡朋相似。

恩他卡朋（entacapone，商品名 珂丹Comtan，簡稱 Ent）是一個(gè)特異性外周兒茶酚胺-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMTI），為Orion研制生產(chǎn)的一類新藥。美國食品和藥物管理局（FDA）于1999年10月批準(zhǔn)該藥上市，用于帕金森病（PD）的輔助治療 

【適應(yīng)證】本品可與左旋多巴/卡比多巴合用作為治療原發(fā)性帕金森病的輔助用藥。

珂丹

恩他卡朋

諾華

 

 

四、多巴胺受體激動(dòng)藥(Dopamine receptors agonists) 這類藥物不受黑質(zhì)細(xì)胞持續(xù)減少的影響，可以選擇性的作用于特異的多巴胺受體，理論上還能減少自由基的產(chǎn)生。

 

（一）麥角類多巴胺受體激動(dòng)藥（Ergot dopamine receptors agonists）

1.   甲磺酸溴隱亭(bromocriptine，克瑞帕，佰莫亭，溴隱亭片) 溴隱亭口服后腸道吸收迅速但不完全，僅30%，有明顯的首過效應(yīng)。口服后60分鐘顯效，1-2小時(shí)后血藥濃度達(dá)高峰，t1/2約3小時(shí)。經(jīng)肝臟代謝，代謝產(chǎn)物大部分由膽道排出，尿中有其代謝物2-溴麥角酸，2-溴異麥角酸。溴隱亭治療PD，對肌張力增強(qiáng)和運(yùn)動(dòng)遲緩的療效教震顫為佳，主要為輔助左旋多巴控制過度“開關(guān)”現(xiàn)象和不自主運(yùn)動(dòng)現(xiàn)象。或用于左旋多巴療效不佳的患者。早期與左旋多巴/卡比多巴合用可減少左旋多巴引起的運(yùn)動(dòng)障礙或運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的發(fā)生。重癥患者或較晚期病例加用溴隱亭可直接激動(dòng)D2受體，提高療效。其不良反應(yīng)與左旋多巴近似。主要有胃腸道反應(yīng)：初期出現(xiàn)惡心、嘔吐等。心血管反應(yīng)：頭暈和直立性低血壓。可有“首劑現(xiàn)象”，引起心、血管性虛脫。精神癥狀：幻視、幻聽，精神混亂等。有以下的藥物間相互作用：

1)忌與降壓藥合用。
　　2)不能與口服避孕藥合用。

　　3)利血平、吩噻嗪類和丁酰苯類藥物可拮抗溴隱亭的多巴胺受體激動(dòng)作用。

克瑞帕	甲磺酸-a-二氫麥角隱亭	意大利普利化學(xué)工業(yè)公司
佰莫亭	甲磺酸溴隱亭	匈牙利吉瑞藥廠
溴隱亭片	甲磺酸溴隱亭	瑞士諾華視康公司

 

2． 培高利特(pergolide，協(xié)良行) ：多巴胺D1、D2受體激動(dòng)藥。為長效、強(qiáng)效擬多巴胺藥，強(qiáng)度為溴隱亭的10-100倍。口服后吸收迅速，1-2小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，血漿蛋白結(jié)合率約90%。96小時(shí)后血漿中尚可測到該藥，口服后7日完全消失。代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎和腸道排出，約5%經(jīng)乳腺排出。常作為輔助藥與左旋多巴或外周脫羧酶抑制劑合用。與左旋多巴合用可改善震顫。睡前服藥可改善晨起肌緊張癥。對出現(xiàn)“開關(guān)”現(xiàn)象的病人，可延長開的時(shí)間。其不良反應(yīng)常見有幻覺和精神混亂。部分患者有惡心、嘔吐、直立性低血壓、肝功異常等。過量中毒則出現(xiàn)心絞痛復(fù)發(fā)，下肢紅斑性肢痛病。用于帕金森氏病癥狀的輔助治療

協(xié)良行

協(xié)良行

美國禮來公司

 

3． 吡貝地爾(piribedil，泰舒達(dá)緩釋片) ： 是一種多巴胺能激動(dòng)劑，可刺激大腦黑質(zhì)紋狀體突觸后的D2受體及中腦皮質(zhì)，中腦邊緣葉通路的D2和D3受體，提供有效的多巴胺效應(yīng)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，吡貝地爾可刺激大腦代謝，同時(shí)刺激皮質(zhì)電發(fā)生，增加氧消耗，提高大腦皮質(zhì)組織PO2，增加循環(huán)血量；在人體，吡貝地爾治療期間出現(xiàn)以“多巴胺能”類型刺激腦皮質(zhì)電發(fā)生，對多巴胺所致的各種功能具有臨床作用。對于外周循環(huán)，本藥可增加股血管血流量，這一作用機(jī)制可能是由于抑制交感神經(jīng)張力所致。吡貝地爾作為單一藥物療法或與左旋多巴合用治療帕金森氏病，改善老年患者的病理性認(rèn)知和感覺神經(jīng)功能障礙，如注意力和/或記憶力下降，眩暈。動(dòng)脈病變的痛性癥狀（步行時(shí)痛性痙攣）。循環(huán)源性的眼科障礙等。

泰舒達(dá)緩釋片

吡貝地爾

法國施維雅公司

 

（二）非麥角類多巴胺受體激動(dòng)藥（Non-ergot dopamine receptors agonists）

 1.  鹽酸普拉克素（Pramipexole，森福羅）： 普拉克索是一種非麥角類多巴胺激動(dòng)劑。體外研究顯示，普拉克索對D2受體的特異性較高并具有完全的內(nèi)在活性，對D3受體的親和力高于D2和D4受體。普拉克索與D3受體的這種結(jié)合作用與帕金森氏病的相關(guān)性不明確。普拉克索治療帕金森氏病的確切機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為與激活紋狀體的多巴胺受體有關(guān)。動(dòng)物電生理試驗(yàn)顯示，普拉克索可通過激活紋狀體與黑質(zhì)的多巴胺受體而影響紋狀體神經(jīng)元放電頻率。【適應(yīng)癥】本品被用來治療特發(fā)性帕金森病的體征和癥狀，單獨(dú)（無左旋多巴）或與左旋多巴聯(lián)用。例如，在疾病后期左旋多巴的療效逐漸減弱或者出現(xiàn)變化和波動(dòng)時(shí)（劑末現(xiàn)象或“開關(guān)”波動(dòng)），需要應(yīng)用本品。

森福羅

鹽酸普拉克索片

勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司

 

 2.  羅匹尼羅Ropinirole

 

五、 抗膽堿能制劑（Anticholinergics）由于PD病人紋狀體中DA含量降低，膽堿功能占優(yōu)勢，因而抗膽堿能藥物通過糾正DA與乙酰膽堿的失衡而起治療作用。對肌強(qiáng)直、少動(dòng)、震顫的改善率分別為38%、28%、20%。主要副作用：口干、便秘、排尿困難、視物模糊；對前列腺肥大或青光眼者禁用；由于抑制中樞的乙酰膽堿，可使記憶和認(rèn)知功能減退，對>70歲老年不宜采用。

1.  丙環(huán)定(Procyclidine)別名，開馬君/卡馬特靈：丙環(huán)定有中樞抗膽堿作用，藥理及應(yīng)用與苯海索相似。尚有直接松弛平滑肌作用。口服作用持續(xù)時(shí)間1～4小時(shí)。用于震顫麻痹及藥物引起的錐體外系反應(yīng)。震顫麻痹：開始每次2.5mg，每日3次，飯后服。然后每次5mg，每日3次，需要時(shí)睡前加5mg。每日總量20～30mg，藥物引起的錐體外系綜合征：口服開始每次2.5mg，每日3次。如需要每日可增加2.5mg。　(1)不良反應(yīng)與苯海索者相似。(2)老年患者較敏感。(3)青光眼、心動(dòng)過速、尿潴留患者禁用。

2． 苯海索（Benzhexol）別名，安坦：為中樞M－膽堿受體阻斷藥。易從胃腸道吸收。口服1小時(shí)有效，作用持續(xù)6-12小時(shí)。以原形及代謝物形式從腎臟排出。主要用于PD的對癥治療，對所有癥狀都有一定的緩解作用。不良反應(yīng)主要為其外周抗膽堿作用所致，如口干、散瞳、視力模糊、心率加快等。少數(shù)有精神障礙、幻覺、尿潴留等。

3.  苯扎托品 Benztropine

4． 哌立登Biperiden

5.  普羅吩胺 Ethopropazine

 

PD的藥物治療在過去的二十余年中已有了很大的進(jìn)步，而且一些有前途的新型治療方法不斷涌現(xiàn)。盡管左旋多巴能顯著改善癥狀，但其死亡率相對無明顯改變，且認(rèn)為左旋多巴治療出現(xiàn)藥物效率減退，加速疾病的退行性進(jìn)展。盡管病因?qū)W與基因和環(huán)境因素有關(guān)，但最近相關(guān)研究表明，異常蛋白、氧自由基、谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)毒性、調(diào)亡機(jī)制、線粒體能量損害和一氧化氮（NO）過產(chǎn)生有關(guān)，為減緩疾病進(jìn)展的新型治療方案設(shè)計(jì)提供了理論原理。為了獲得有效的治療效果，改善疾病進(jìn)展和神經(jīng)保護(hù)性治療必需在疾病的早期進(jìn)行，因此早期的神經(jīng)保護(hù)治療顯得越來越重要。主要有神經(jīng)生長因子和神經(jīng)節(jié)苷脂。

2．神經(jīng)節(jié)苷脂 神經(jīng)節(jié)苷脂：能增加細(xì)胞攝取外源行DA的能力和對抗MPP＋致DA神經(jīng)細(xì)胞毒性及促進(jìn)其修復(fù)作用。

施捷因

單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉鹽

阿根廷TRB藥廠

GM1能促進(jìn)由于各種原因引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后神經(jīng)功能的恢復(fù)。作用機(jī)理是促進(jìn)“神經(jīng)重塑neuroplasticity”（包括神經(jīng)細(xì)胞的生存、軸突生長和突觸生成）。GM1對損傷后繼發(fā)神經(jīng)退化有保護(hù)作用。應(yīng)用GM1后對腦血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的改善和損傷后腦水腫的減輕有良好的影響。GM1通過改善細(xì)胞膜酶的活性減輕神經(jīng)細(xì)胞水腫。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示GM1可改善帕金森氏病所致的行為障礙。

阿爾馬爾

鹽酸阿羅洛爾

日本住友制藥株式會(huì)社

本藥有α及β-受體阻斷作用，其作用比大致為1:8。本藥通過適宜的α阻斷作用，在不使末梢血管阻力升高的情況下，呈現(xiàn)β阻斷作用所致的降壓效應(yīng)。

正瑞

環(huán)戊硫酮片

山東正大福瑞達(dá)制藥有限公司

【適應(yīng)癥】治療舍格林綜合癥（口、眼、鼻干燥綜合癥）、糾正因服用某些藥品(如安定劑、抗抑郁藥、抗帕金森病藥等)引起的藥源性及口咽區(qū)接受放射治療后引起的口干癥。