博路定專題 >> 恩替卡韋療效在日本臨床研究中再獲肯定
恩替卡韋療效在日本臨床研究中再獲肯定
- 來源： 百濟新特藥房網 發布時間：2008-3-5 18:42:00
2007年9月21日在武漢感染病學會主辦的乙肝治療研討會上,日本東京大學Omata教授應邀進行了專題演講。Omata通過翔實的基礎和臨床研究論述了長期抗病毒治療的關鍵是耐藥的預防和處理,并首次公布了由他牽頭在日本進行的恩替卡韋（博路定）治療核苷類似物初治和拉米夫定耐藥患者臨床研究結果。
病毒耐藥降低核苷類似物療效
1998年香港黎青龍教授在《新英格蘭醫學雜志》發表了拉米夫定治療慢性乙肝患者1年的研究結果。該研究表明,拉米夫定治療慢性乙肝患者1年能改善患者的肝臟組織學。在同期的評論中,Omata教授非常有預見性地指出,對該研究的1年結果應進行仔細分析。因為對于出生時感染乙肝病毒的亞洲中年乙肝患者來說,1年的病毒抑制對長期轉歸影響很小,只有長期抑制病毒復制才有可能改變慢性乙肝的自然進程。為預防肝纖維化的發生,需采用安全藥物進行長期抗病毒治療,需研發出新型抗病毒藥物以抑制拉米夫定耐藥病毒株,而且拉米夫定與其他藥物對比的中長期隨訪結果也是必須的。
這里說的抗病毒藥物“安全”是指核苷類抗病毒藥物的耐藥問題,耐藥株一旦出現,就有可能影響療效。體外研究顯示,YMDD耐藥變異株對拉米夫定的敏感性下降超過1000倍,很不幸的是,第一個應用于臨床的核苷類似物拉米夫定耐藥發生率最高,一旦其發生主要耐藥位點變異,會與其他多種核苷類藥物存在交叉耐藥,由此也影響了之后的治療選擇。
日本學者Ono等進行的體外研究表明,檢測的21個新藥中,9個對野生型HBV敏感,其中恩替卡韋的敏感性排在第一位,拉米夫定和阿德福韋分別列第7、8位(表1)。恩替卡韋（博路定）比拉米夫定、阿德福韋的敏感性高1500~1600倍。
多中心Ⅱ期研究AI463-005研究評估了恩替卡韋（博路定）0.01 mg、0.1 mg、0.5 mg和拉米夫定100 mg治療24周對HBV DNA的抑制能力,共納入169例患者。結果顯示,恩替卡韋0.1 mg、0.5 mg對HBV DNA的抑制程度均顯著強于拉米夫定100 mg(P=0.0001,圖1),也再次驗證了體外研究的結果。
針對拉米夫定耐藥變異株的研究表明,相對野生型HBV,發生主要耐藥位點rtM204V/I變異的拉米夫定耐藥變異株復制能力顯著下降,但如果進一步選擇出了補償性的耐藥位點變異,會重建拉米夫定耐藥變異株的復制能力。而拉米夫定耐藥變異株對所有L-核苷類抗乙肝病毒藥物的敏感度顯著下降,足以產生對藥物耐藥。拉米夫定耐藥變異株對恩替卡韋敏感度下降8~30倍,但由于體外研究顯示僅需29 nM恩替卡韋濃度就能有效抑制拉米夫定耐藥變異株的復制,因此拉米夫定失效的患者給予恩替卡韋1.0 mg治療仍能夠有效抑制乙肝病毒。
目前尚沒有直接頭對頭研究對比幾種用于臨床的核苷類似物的抗病毒療效。綜合分析,目前美國指南認可核苷類藥物中恩替卡韋、替比夫定、拉米夫定的抗病毒療效最強;而替比夫定、拉米夫定由于耐藥率高,在長期治療過程中其抗病毒的療效因耐藥的發生而喪失,所以指南不推薦優先使用;恩替卡韋治療核苷初治患者在目前上市的核苷類藥物中耐藥發生率最低,研究顯示持續治療3年的患者,HBV DNA轉陰率(<300拷貝/毫升)和ALT復常率均呈逐年上升。
采用核苷類似物進行抗病毒治療是一個長期過程,人們希望在長期抗病毒治療過程中其療效不會因為耐藥的發生而喪失,從而延緩或阻止乙肝疾病進展。長期治療的關鍵是抗病毒藥物耐藥的預防和處理。幾項研究表明,對于核苷類似物初治患者,3年累計基因型耐藥發生率拉米夫定為55%,恩替卡韋為1.2%,阿德福韋在HBeAg陰性患者為11%,替比夫定2年因基因型耐藥導致病毒學反彈的累計發生率,HBeAg陽性患者為22%,HBeAg陰性患者為9%。
恩替卡韋日本研究最新數據
Omata教授對恩替卡韋日本臨床研究中接受恩替卡韋治療的核苷類似物初治和拉米夫定失效患者進行了3年的耐藥監測。核苷類似物初治患者來源于恩替卡韋多劑量日本Ⅱ期臨床研究,137例來自ETV-047研究,66例來自ETV-053研究;84例拉米夫定失效的患者來自于ETV-052研究。以上3項研究的患者大部分在研究結束后進入之后的延續治療ETV-060研究。
3年耐藥監測結果顯示:169例核苷類似物初治患者中有5例在治療148周前出現病毒學反彈,有2人分別在治療100周和148周之間檢測到恩替卡韋基因型耐藥,核苷類似物初治患者中恩替卡韋治療3年基因型耐藥發生率為1.2%。84例拉米夫定失效患者中有21例在治療148周前出現病毒學反彈,19例患者檢測到恩替卡韋基因型耐藥,拉米夫定失效患者中恩替卡韋治療3年基因型耐藥發生率為22.6%。
這一耐藥監測結果與恩替卡韋全球耐藥監測結果一致,全球核苷類似物初治患者恩替卡韋治療4年基因型耐藥發生率為1.2%,拉米夫定失效患者中恩替卡韋治療4年基因型耐藥發生率為43%。
因此,恩替卡韋（博路定）日本研究結果再次確認其強效、低耐藥的特點,能夠在核苷類似物初治患者中達到長期治療、持續獲益的治療目的。
1998年香港黎青龍教授在《新英格蘭醫學雜志》發表了拉米夫定治療慢性乙肝患者1年的研究結果。該研究表明,拉米夫定治療慢性乙肝患者1年能改善患者的肝臟組織學。在同期的評論中,Omata教授非常有預見性地指出,對該研究的1年結果應進行仔細分析。因為對于出生時感染乙肝病毒的亞洲中年乙肝患者來說,1年的病毒抑制對長期轉歸影響很小,只有長期抑制病毒復制才有可能改變慢性乙肝的自然進程。為預防肝纖維化的發生,需采用安全藥物進行長期抗病毒治療,需研發出新型抗病毒藥物以抑制拉米夫定耐藥病毒株,而且拉米夫定與其他藥物對比的中長期隨訪結果也是必須的。
這里說的抗病毒藥物“安全”是指核苷類抗病毒藥物的耐藥問題,耐藥株一旦出現,就有可能影響療效。體外研究顯示,YMDD耐藥變異株對拉米夫定的敏感性下降超過1000倍,很不幸的是,第一個應用于臨床的核苷類似物拉米夫定耐藥發生率最高,一旦其發生主要耐藥位點變異,會與其他多種核苷類藥物存在交叉耐藥,由此也影響了之后的治療選擇。
日本學者Ono等進行的體外研究表明,檢測的21個新藥中,9個對野生型HBV敏感,其中恩替卡韋的敏感性排在第一位,拉米夫定和阿德福韋分別列第7、8位(表1)。恩替卡韋（博路定）比拉米夫定、阿德福韋的敏感性高1500~1600倍。
多中心Ⅱ期研究AI463-005研究評估了恩替卡韋（博路定）0.01 mg、0.1 mg、0.5 mg和拉米夫定100 mg治療24周對HBV DNA的抑制能力,共納入169例患者。結果顯示,恩替卡韋0.1 mg、0.5 mg對HBV DNA的抑制程度均顯著強于拉米夫定100 mg(P=0.0001,圖1),也再次驗證了體外研究的結果。
針對拉米夫定耐藥變異株的研究表明,相對野生型HBV,發生主要耐藥位點rtM204V/I變異的拉米夫定耐藥變異株復制能力顯著下降,但如果進一步選擇出了補償性的耐藥位點變異,會重建拉米夫定耐藥變異株的復制能力。而拉米夫定耐藥變異株對所有L-核苷類抗乙肝病毒藥物的敏感度顯著下降,足以產生對藥物耐藥。拉米夫定耐藥變異株對恩替卡韋敏感度下降8~30倍,但由于體外研究顯示僅需29 nM恩替卡韋濃度就能有效抑制拉米夫定耐藥變異株的復制,因此拉米夫定失效的患者給予恩替卡韋1.0 mg治療仍能夠有效抑制乙肝病毒。
目前尚沒有直接頭對頭研究對比幾種用于臨床的核苷類似物的抗病毒療效。綜合分析,目前美國指南認可核苷類藥物中恩替卡韋、替比夫定、拉米夫定的抗病毒療效最強;而替比夫定、拉米夫定由于耐藥率高,在長期治療過程中其抗病毒的療效因耐藥的發生而喪失,所以指南不推薦優先使用;恩替卡韋治療核苷初治患者在目前上市的核苷類藥物中耐藥發生率最低,研究顯示持續治療3年的患者,HBV DNA轉陰率(<300拷貝/毫升)和ALT復常率均呈逐年上升。
采用核苷類似物進行抗病毒治療是一個長期過程,人們希望在長期抗病毒治療過程中其療效不會因為耐藥的發生而喪失,從而延緩或阻止乙肝疾病進展。長期治療的關鍵是抗病毒藥物耐藥的預防和處理。幾項研究表明,對于核苷類似物初治患者,3年累計基因型耐藥發生率拉米夫定為55%,恩替卡韋為1.2%,阿德福韋在HBeAg陰性患者為11%,替比夫定2年因基因型耐藥導致病毒學反彈的累計發生率,HBeAg陽性患者為22%,HBeAg陰性患者為9%。
恩替卡韋日本研究最新數據
Omata教授對恩替卡韋日本臨床研究中接受恩替卡韋治療的核苷類似物初治和拉米夫定失效患者進行了3年的耐藥監測。核苷類似物初治患者來源于恩替卡韋多劑量日本Ⅱ期臨床研究,137例來自ETV-047研究,66例來自ETV-053研究;84例拉米夫定失效的患者來自于ETV-052研究。以上3項研究的患者大部分在研究結束后進入之后的延續治療ETV-060研究。
3年耐藥監測結果顯示:169例核苷類似物初治患者中有5例在治療148周前出現病毒學反彈,有2人分別在治療100周和148周之間檢測到恩替卡韋基因型耐藥,核苷類似物初治患者中恩替卡韋治療3年基因型耐藥發生率為1.2%。84例拉米夫定失效患者中有21例在治療148周前出現病毒學反彈,19例患者檢測到恩替卡韋基因型耐藥,拉米夫定失效患者中恩替卡韋治療3年基因型耐藥發生率為22.6%。
這一耐藥監測結果與恩替卡韋全球耐藥監測結果一致,全球核苷類似物初治患者恩替卡韋治療4年基因型耐藥發生率為1.2%,拉米夫定失效患者中恩替卡韋治療4年基因型耐藥發生率為43%。
因此,恩替卡韋（博路定）日本研究結果再次確認其強效、低耐藥的特點,能夠在核苷類似物初治患者中達到長期治療、持續獲益的治療目的。
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TAG： 恩替卡韋 療效 拉米夫定 耐藥 乙肝
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