腫瘤抗血管生成治療的藥物

當一個腫瘤灶長到直徑1～2mm大小時，單靠彌散已不能滿足氧氣和營養物質的供應及代謝產物排泄，必須依賴新生的血管來維持繼續增長的需求，此時腫瘤細胞（可能所有組織都如此）能分泌一些物質來促進新生血管的形成，這個過程稱為血管生成。

1．目前已知的能促進血管生成的物質在10種以上。這其中包括：

▲血管生成素－1；

▲堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）；

▲血管內皮生長因子（VEGF）。

有趣的是，有些腫瘤細胞也能分泌抑制血管生成的物質。這正好給以下臨床現象做出了解釋：在患者體內發現腫瘤的原發灶且還沒有遠處轉移的證據，當外科切除原發灶幾周后，轉移灶在體內迅速出現。轉移灶出現的速度提示了它們其實一直都在體內存在，只是因為太小而未被檢測出來。

波士頓哈佛大學醫學院的Folkman教授據此提出了這樣一個假說：一個體積較大的原發灶不僅能分泌血管形成促進因子，也能分泌血管形成抑制因子，進入血液循環的抗血管生成因子能夠抑制遠處轉移灶的新生血管形成。

2．現在已分離出以下幾種能抑制血管生成的物質：

血管抑素（angiostatin）是一種約200個氨基酸的多肽，它是纖溶酶原的裂解產物，纖溶酶原是一種在溶栓過程發揮著重要作用的血漿蛋白。血管抑素與表達于細胞膜上的ATP合成酶的亞單位相結合。

內皮抑素（endostain）是一種含184個氨基酸的多肽，它是18型膠原分子（血管中的膠原纖維）C末端的球形片段。

2.1 血管抑素和內皮抑素在小鼠體內的生物效應

▲注射血管抑素能抑制某些小鼠腫瘤的轉移。

▲注射由重組DNA技術制成的內皮抑素能使原發腫瘤退縮。

▲一段時間后，原發灶又出現，但是

重復注射又能致腫瘤退縮；

腫瘤每次復發，對這種治療的亦然敏感。而當前的化療卻不是這樣，重復化療必然導致腫瘤耐藥而最終失去進一步治療的價值。為什么會有這種不同的反應呢？因為化療藥物直接作用于易突變的腫瘤細胞，而血管生成抑制劑的作用靶點卻是正常二倍體的血管內皮細胞；

經過幾輪的生長、治療和退縮后，原發灶最終停止生長，并休眠于一個小瘤灶內；

▲把一些人類腫瘤接種于免疫缺陷小鼠體內，內皮抑素能使這種生長在異種動物體內的腫瘤發生退縮。

▲聯合應用血管抑素和內皮抑素能使某些腫瘤完全消失。

2.2 其他的血管生成抑制劑

內皮細胞是通過其整合素這種跨膜蛋白能將自身與胞外基質錨定在一起。研究表明新生的腫瘤血管表達一種被稱之為αvβ3的血管整合素，αvβ3在正常組織的血管中不表達。

Vitaxin®是一種針對αvβ3血管整合素的單克隆抗體，能使荷瘤小鼠腫瘤體積縮小且無毒副作用。Vitaxin® 的II期臨床試驗結果顯示，它能使實體瘤縮小且無毒副反應。

2.3針對腫瘤新生血管的中藥

參一膠囊是從人參中提取的有效單體，代號為 Rg3 。實驗研究具有抗腫瘤新生血管的作用，抑制基質金屬蛋白酶的表達，干擾內皮細胞與細胞外基質的相互作用，阻止腫瘤血管網的形成，并能抑制腫瘤組織 VEGF 的表達。我們組織的多中心雙盲 III 期研究說明：參一膠囊輔助長春瑞濱＋順鉑治療晚期非小細胞肺癌的療效和病人。共收入經病理或細胞學檢查確診的 III ～ IV 期的非小細胞肺癌 115 例，完成療效觀察的 106 例。結果：按 ITT 分析，近期療效治療組有效率 33.4%(17/51) ，對照組 14.5% （ 8/55 ）；平均生存期治療組 15.3 月，對照組 9.7 月；中數生存期治療組 10.0 月，對照組 8.0 月，均有顯著差異。本品臨床耐受性良好，與 NP 化療聯合應用可以在一定程度上提高療效提高患者的生活質量。已于 2003 年經批準進入市場。

3 對血管生成抑制劑作用的展望

盡管已開展了內皮抑素的II期臨床試驗，但后續的研究和開發情況還不清楚。

Vitaxin® （一種針對血管整合素αvβ3的人源化單克隆抗體）的I 期和II期試驗已經完成，結果顯示該藥能使腫瘤體縮小且不良反應較小。

貝伐單抗（阿瓦斯汀，Avastin®） 是一種能阻滯VEGF的人源化單抗，2004年2月獲得美國FDA批準用于結直腸癌的治療。

血管內皮抑素（ endostatin, YH-16, endostar, 恩度） 為我國生產的重組人血管內皮抑制素注射液。臨床治療不能手術的 NSCLC 的 Ⅲ 期多中心雙盲對比研究結果表明：恩度＋ NP 與單 NP 方案比較 ， NP+YH-16 組和 NP 組的有效率分別為 35.40 ％和 19.51 ％（ P ＜ 0.01 ) ，中位 TTP 分別為 6.25 月和 3.59 月（ P ＜ 0.001 ) ， 1 年生存率分別為 62.8% 和 31.4% ，中數生存期分別為 14.4 月和 9.9 月。 YH-16 與 NP 方案聯合具有協同作用，且不增加 NP 的不良反應。 YH-16 與 NP 聯合是一個安全、有效的晚期非小細胞肺癌治療方案，具有一定臨床應用前景。已經在 2005 年得到我國食品藥品監督管理局頒發的新藥證書。

目前有60余種抗血管生成藥物正在進行臨床試驗，其中一種是阻止VEGF受體合成酶的藥物。