腫瘤抗血管生成治療 >>腫瘤抗血管生成治療的藥物

腫瘤抗血管生成治療的藥物

當(dāng)一個(gè)腫瘤灶長(zhǎng)到直徑1～2mm大小時(shí)，單靠彌散已不能滿足氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)及代謝產(chǎn)物排泄，必須依賴新生的血管來(lái)維持繼續(xù)增長(zhǎng)的需求，此時(shí)腫瘤細(xì)胞（可能所有組織都如此）能分泌一些物質(zhì)來(lái)促進(jìn)新生血管的形成，這個(gè)過(guò)程稱為血管生成。

1．目前已知的能促進(jìn)血管生成的物質(zhì)在10種以上。這其中包括：

▲血管生成素－1；

▲堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）；

▲血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）。

有趣的是，有些腫瘤細(xì)胞也能分泌抑制血管生成的物質(zhì)。這正好給以下臨床現(xiàn)象做出了解釋：在患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤的原發(fā)灶且還沒(méi)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的證據(jù)，當(dāng)外科切除原發(fā)灶幾周后，轉(zhuǎn)移灶在體內(nèi)迅速出現(xiàn)。轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)的速度提示了它們其實(shí)一直都在體內(nèi)存在，只是因?yàn)樘�小而未被檢測(cè)出來(lái)。

波士頓哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Folkman教授據(jù)此提出了這樣一個(gè)假說(shuō)：一個(gè)體積較大的原發(fā)灶不僅能分泌血管形成促進(jìn)因子，也能分泌血管形成抑制因子，進(jìn)入血液循環(huán)的抗血管生成因子能夠抑制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的新生血管形成。

2．現(xiàn)在已分離出以下幾種能抑制血管生成的物質(zhì)：

血管抑素（angiostatin）是一種約200個(gè)氨基酸的多肽，它是纖溶酶原的裂解產(chǎn)物，纖溶酶原是一種在溶栓過(guò)程發(fā)揮著重要作用的血漿蛋白。血管抑素與表達(dá)于細(xì)胞膜上的ATP合成酶的亞單位相結(jié)合。

內(nèi)皮抑素（endostain）是一種含184個(gè)氨基酸的多肽，它是18型膠原分子（血管中的膠原纖維）C末端的球形片段。

2.1 血管抑素和內(nèi)皮抑素在小鼠體內(nèi)的生物效應(yīng)

▲注射血管抑素能抑制某些小鼠腫瘤的轉(zhuǎn)移。

▲注射由重組DNA技術(shù)制成的內(nèi)皮抑素能使原發(fā)腫瘤退縮。

▲一段時(shí)間后，原發(fā)灶又出現(xiàn)，但是

重復(fù)注射又能致腫瘤退縮；

腫瘤每次復(fù)發(fā)，對(duì)這種治療的亦然敏感。而當(dāng)前的化療卻不是這樣，重復(fù)化療必然導(dǎo)致腫瘤耐藥而最終失去進(jìn)一步治療的價(jià)值。為什么會(huì)有這種不同的反應(yīng)呢？因?yàn)榛�療藥物直接作用于易突變的腫瘤細(xì)胞，而血管生成抑制劑的作用靶點(diǎn)卻是正常二倍體的血管內(nèi)皮細(xì)胞；

經(jīng)過(guò)幾輪的生長(zhǎng)、治療和退縮后，原發(fā)灶最終停止生長(zhǎng)，并休眠于一個(gè)小瘤灶內(nèi)；

▲把一些人類腫瘤接種于免疫缺陷小鼠體內(nèi)，內(nèi)皮抑素能使這種生長(zhǎng)在異種動(dòng)物體內(nèi)的腫瘤發(fā)生退縮。

▲聯(lián)合應(yīng)用血管抑素和內(nèi)皮抑素能使某些腫瘤完全消失。

2.2 其他的血管生成抑制劑

內(nèi)皮細(xì)胞是通過(guò)其整合素這種跨膜蛋白能將自身與胞外基質(zhì)錨定在一起。研究表明新生的腫瘤血管表達(dá)一種被稱之為αvβ3的血管整合素，αvβ3在正常組織的血管中不表達(dá)。

Vitaxin®是一種針對(duì)αvβ3血管整合素的單克隆抗體，能使荷瘤小鼠腫瘤體積縮小且無(wú)毒副作用。Vitaxin® 的II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，它能使實(shí)體瘤縮小且無(wú)毒副反應(yīng)。

2.3針對(duì)腫瘤新生血管的中藥

參一膠囊是從人參中提取的有效單體，代號(hào)為 Rg3 。實(shí)驗(yàn)研究具有抗腫瘤新生血管的作用，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，干擾內(nèi)皮細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用，阻止腫瘤血管網(wǎng)的形成，并能抑制腫瘤組織 VEGF 的表達(dá)。我們組織的多中心雙盲 III 期研究說(shuō)明：參一膠囊輔助長(zhǎng)春瑞濱＋順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效和病人。共收入經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)檢查確診的 III ～ IV 期的非小細(xì)胞肺癌 115 例，完成療效觀察的 106 例。結(jié)果：按 ITT 分析，近期療效治療組有效率 33.4%(17/51) ，對(duì)照組 14.5% （ 8/55 ）；平均生存期治療組 15.3 月，對(duì)照組 9.7 月；中數(shù)生存期治療組 10.0 月，對(duì)照組 8.0 月，均有顯著差異。本品臨床耐受性良好，與 NP 化療聯(lián)合應(yīng)用可以在一定程度上提高療效提高患者的生活質(zhì)量。已于 2003 年經(jīng)批準(zhǔn)進(jìn)入市場(chǎng)。

3 對(duì)血管生成抑制劑作用的展望

盡管已開(kāi)展了內(nèi)皮抑素的II期臨床試驗(yàn)，但后續(xù)的研究和開(kāi)發(fā)情況還不清楚。

Vitaxin® （一種針對(duì)血管整合素αvβ3的人源化單克隆抗體）的I 期和II期試驗(yàn)已經(jīng)完成，結(jié)果顯示該藥能使腫瘤體縮小且不良反應(yīng)較小。

貝伐單抗（阿瓦斯汀，Avastin®） 是一種能阻滯VEGF的人源化單抗，2004年2月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于結(jié)直腸癌的治療。

血管內(nèi)皮抑素（ endostatin, YH-16, endostar, 恩度） 為我國(guó)生產(chǎn)的重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液。臨床治療不能手術(shù)的 NSCLC 的 Ⅲ 期多中心雙盲對(duì)比研究結(jié)果表明：恩度＋ NP 與單 NP 方案比較 ， NP+YH-16 組和 NP 組的有效率分別為 35.40 ％和 19.51 ％（ P ＜ 0.01 ) ，中位 TTP 分別為 6.25 月和 3.59 月（ P ＜ 0.001 ) ， 1 年生存率分別為 62.8% 和 31.4% ，中數(shù)生存期分別為 14.4 月和 9.9 月。 YH-16 與 NP 方案聯(lián)合具有協(xié)同作用，且不增加 NP 的不良反應(yīng)。 YH-16 與 NP 聯(lián)合是一個(gè)安全、有效的晚期非小細(xì)胞肺癌治療方案，具有一定臨床應(yīng)用前景。已經(jīng)在 2005 年得到我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的新藥證書(shū)。

目前有60余種抗血管生成藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，其中一種是阻止VEGF受體合成酶的藥物。