腫瘤抗血管生成治療 >>腫瘤的血管生成及結構特點

腫瘤的血管生成及結構特點

腫瘤細胞是代謝活動高度旺盛的細胞，它要持續生長必需有充足的養分供應。在腫瘤發生的早期，腫瘤細胞可通過組織滲透而維持其生長，但當腫瘤直徑超過1-2mm后，腫瘤必需形成提供自身營養的新生血管，否則將長期處于直徑1-2mm以下的微小、休眠狀態。

1. 腫瘤的血管生成

血管生成（angiogenesis）是指在原有微血管的基礎上通過“芽生”的方式形成的新生毛細血管。正常成熟組織的血管系統是相對靜止的（女性子宮內膜的周期性變化除外），內皮細胞的更新也極為緩慢（250-300天左右）。而在腫瘤血管生成時，內皮細胞的增殖更新周期可短至數天。腫瘤血管生成是一個涉及到多種因子及細胞的復雜過程，其基本步驟可包括：（1）局部維持血管狀態的促血管生成因子和抑制血管生成因子間的平衡被打破，促血管生成因子活性上調，內皮細胞增殖；（2）血管基底膜中的金屬蛋白酶、組織纖溶酶原激活劑等多種水解酶活性上調，使基底膜與細胞外基質降解、重塑；（3）內皮細胞表面的粘附分子表達上調，并通過激活相關途徑導致內皮細胞侵入周圍組織的基質層并增殖和遷移；（4）血管內皮細胞生長因子受體表達升高，促進內皮細胞的外形重塑并形成管腔樣結構；（5）在相關基因的作用下，通過促進和松弛內皮細胞與周圍支持細胞（如平滑肌細胞、成纖維細胞）等的相互作用而完成血管的形成。

腫瘤血管的形成除上述從原有血管基礎上通過“芽生”的主要方式（angiogenesis）外，還存在另一種稱之為血管發生（vasculogenesis）的方式。在該生成方式中，腫瘤微血管內皮細胞來源于骨髓或循環系統中的內皮細胞前體細胞（precusor），它們可定位于腫瘤部位并在某些因子的刺激下分化為內皮細胞，并通過增殖形成血管樣結構。腫瘤組織分泌的一些因子，如血管內皮細胞生長因子（VEGF）可促進骨髓中前體細胞的釋放，促進腫瘤微血管的形成。

腫瘤血管的主要生成過程雖然大體上類似于正常生理下的血管生成過程，但二者無論從結構、細胞組成及血管生成過程的時空調控均存在極大的不同。

2. 腫瘤血管的結構組成與特點

由于腫瘤血管的生成過程是一種失去正常控制的無序狀態，與正常血管相比，腫瘤新生血管的結構缺乏完整性，管壁薄弱，缺乏平滑肌及完整的基底膜結構。內皮細胞之間存在較大縫隙，通透性強；血管網結構紊亂，有大量的血管盲端、動靜脈間短路及血管的局部膨出等，導致滲出增加及組織間高壓，同時也易于癌細胞穿透而形成遠處轉移。

近來在對腫瘤血管構成的研究中發現，在黑色素瘤及前列腺癌等腫瘤中，存在“血管生成擬態”（vasculogenic mimicry, VM）現象，它是由一種外基質構成的互相連接的環狀通路，圍繞在團塊狀腫瘤細胞的周圍，腫瘤細胞存在于管壁上，并與腫瘤血管之間存在連接，用常規方法均未發現在這些管道的基質中存在內皮細胞。VM通常存在于高侵襲的黑色素瘤，腫瘤細胞容易脫落而發生血行轉移。

除完全不由內皮細胞參與的“血管生成擬態”外，在腫瘤組織中還存在“馬賽克血管（mosaic blood vessels）”，腫瘤細胞和內皮細胞相間排列在腫瘤血管腔的內表面，其形成可能與腫瘤血管內皮細胞間存在較大縫隙、內皮細胞脫落后血管周圍的癌細胞暴露于管腔并參與血管內側細胞層的形成有關。

腫瘤血管結構的異常及腫瘤血管細胞的構成異常增加了腫瘤血管的異質性及復雜性，這對抗血管生成的腫瘤治療策略也是新的挑戰。