腫瘤抗血管生成治療 >>抗血管生成的主要治療靶點(diǎn)和機(jī)制

腫瘤抗血管生成治療——藥物研究

早在一個(gè)世紀(jì)前，就有人發(fā)現(xiàn)腫瘤的生長(zhǎng)常伴隨有血管分布的增加，提出血管增生可能是腫瘤發(fā)生過程中的一個(gè)關(guān)鍵因素。二十世紀(jì)四十年代，有假設(shè)認(rèn)為有源自腫瘤的促血管生長(zhǎng)因子的存在，隨后有人提出腫瘤的生長(zhǎng)主要依賴于新生血管的觀點(diǎn)。二十世紀(jì)七十年代，Folkman等提出了通過抑制血管生成治療腫瘤的設(shè)想，隨后的研究隨著相關(guān)工作的進(jìn)展而日趨活躍，尤其在近十年中該領(lǐng)域的研究取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展。2004年，第一個(gè)抗血管生成藥物avastin（靶分子是VEGF的單克隆抗體）被美國FDA正式批準(zhǔn)上市，與化療藥物聯(lián)合用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，并取得了較好療效，證實(shí)了抗血管生成在腫瘤治療策略上的可行性。

抗血管生成的主要治療靶點(diǎn)

由于新生血管的生成是一個(gè)涉及多種細(xì)胞增殖、凋亡及細(xì)胞外基質(zhì)降解及重塑的復(fù)雜過程，因此，從理論上講，針對(duì)血管生成過程的任一環(huán)節(jié)均可能阻斷血管的生成。按照抗血管生成產(chǎn)品的作用機(jī)制，大致可分為：

(1）血管內(nèi)皮細(xì)胞抑制劑：如endostatin、angiostatin等，可抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其凋亡；Linomide可抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移。

(2）血管生成因子或相關(guān)受體的抑制劑：如針對(duì)VEGF及VEGF受體的抗體，可溶性VEGF受體等，它們能通過抑制VEGF的活性而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移。

(3）細(xì)胞外基質(zhì)降解抑制劑：如MMPs的抑制劑能阻斷MMPs的活性而抑制基質(zhì)降解，進(jìn)而阻斷內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲。

(4) 粘附分子抑制劑：如針對(duì)一些粘附分子的抗體，能阻斷內(nèi)皮細(xì)胞粘附而抑制血管的形成。

(5）細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)阻斷劑：由于VEGF受體、bFGF受體等均是酪氨酸激酶受體，因子與受體結(jié)合后能活化激酶活性而引起細(xì)胞增殖等，因此，酪氨酸激酶抑制劑能通過阻斷酪氨酸激酶活性阻斷內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移。但酪氨酸激酶抑制劑的特異性是決定該類藥物能否用于臨床的關(guān)鍵。

在上述眾多的抗血管生成治療靶點(diǎn)中，以針對(duì)VEGF及VEGF受體的靶點(diǎn)治療最為引人關(guān)注。這是因?yàn)閂EGF及VEGF受體在血管生成中的作用最為重要，同時(shí)二者在許多腫瘤細(xì)胞及腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞中均有高表達(dá)，因此是抗血管生成的相對(duì)最為理想的靶點(diǎn)，目前除VEGF抗體藥物已批準(zhǔn)進(jìn)入臨床外，其它許多針對(duì)VEGF及受體的藥物也處于不同的臨床試驗(yàn)中。