腫瘤抗血管生成治療——藥物研究

早在一個世紀前，就有人發現腫瘤的生長常伴隨有血管分布的增加，提出血管增生可能是腫瘤發生過程中的一個關鍵因素。二十世紀四十年代，有假設認為有源自腫瘤的促血管生長因子的存在，隨后有人提出腫瘤的生長主要依賴于新生血管的觀點。二十世紀七十年代，Folkman等提出了通過抑制血管生成治療腫瘤的設想，隨后的研究隨著相關工作的進展而日趨活躍，尤其在近十年中該領域的研究取得了長足的進展。2004年，第一個抗血管生成藥物avastin（靶分子是VEGF的單克隆抗體）被美國FDA正式批準上市，與化療藥物聯合用于治療轉移性結直腸癌，并取得了較好療效，證實了抗血管生成在腫瘤治療策略上的可行性。

抗血管生成的主要治療靶點

由于新生血管的生成是一個涉及多種細胞增殖、凋亡及細胞外基質降解及重塑的復雜過程，因此，從理論上講，針對血管生成過程的任一環節均可能阻斷血管的生成。按照抗血管生成產品的作用機制，大致可分為：

(1）血管內皮細胞抑制劑：如endostatin、angiostatin等，可抑制內皮細胞增殖，誘導其凋亡；Linomide可抑制內皮細胞遷移。

(2）血管生成因子或相關受體的抑制劑：如針對VEGF及VEGF受體的抗體，可溶性VEGF受體等，它們能通過抑制VEGF的活性而抑制內皮細胞的增殖和遷移。

(3）細胞外基質降解抑制劑：如MMPs的抑制劑能阻斷MMPs的活性而抑制基質降解，進而阻斷內皮細胞和腫瘤細胞的遷移和侵襲。

(4) 粘附分子抑制劑：如針對一些粘附分子的抗體，能阻斷內皮細胞粘附而抑制血管的形成。

(5）細胞內信號傳導阻斷劑：由于VEGF受體、bFGF受體等均是酪氨酸激酶受體，因子與受體結合后能活化激酶活性而引起細胞增殖等，因此，酪氨酸激酶抑制劑能通過阻斷酪氨酸激酶活性阻斷內皮細胞的增殖和遷移。但酪氨酸激酶抑制劑的特異性是決定該類藥物能否用于臨床的關鍵。

在上述眾多的抗血管生成治療靶點中，以針對VEGF及VEGF受體的靶點治療最為引人關注。這是因為VEGF及VEGF受體在血管生成中的作用最為重要，同時二者在許多腫瘤細胞及腫瘤血管內皮細胞中均有高表達，因此是抗血管生成的相對最為理想的靶點，目前除VEGF抗體藥物已批準進入臨床外，其它許多針對VEGF及受體的藥物也處于不同的臨床試驗中。