應重視甲氨蝶呤鞘內注射引起的神經系統不良反應

　　神經系統不良反應的表現
　　甲氨蝶呤（MTX）鞘內注射和全身用藥后容易引起神經系統毒性，HD-甲氨蝶呤（MTX）鞘內化療后導致的神經毒性更為嚴重。有些患者的神經毒性反應較溫和，呈一過性，而有些患者的神經毒性反應相當嚴重，可能導致永久性神經缺陷甚至死亡。
　　甲氨蝶呤（MTX）鞘內注射不良反應根據臨床癥狀出現的時間分為急性、亞急性和遲發性。急性神經毒性如化學性蛛網膜炎，通常在鞘內注射后12小時內發生，有明顯腦膜刺激癥狀。與患者個體差異、藥品質量、藥物濃度、推注速度及操作不當等因素有關；慢性神經毒性主要是引起壞死性脫髓鞘腦白質病，表現為驚厥、癲癇、言語障礙、肢體癱瘓、癲癇發作、癡呆、腦電圖異常、全身抽搐、四肢無力、定向力障礙、尿失禁、認知功能障礙、嗜睡、惡心頭痛；另外也可以引起外周神經病變。

　　發生機制
　　抗代謝藥物的中樞神經毒性作用，損傷部位往往是蛛網膜下的神經根部。根據文獻的報道進行歸納，甲氨蝶呤（MTX）鞘內注射引起的神經毒性可能機制有：
　　與代謝動力學有關 甲氨蝶呤（MTX）在不同患者體內的吸收、分布、生物轉化和排泄等過程存在著很大的個體差異。有報道稱甲氨蝶呤（MTX）排泄延遲的發生率為12．1％，這與用藥方式無關，而與患者的個體差異有關，排泄延遲的發生大大增加了甲氨蝶呤（MTX）的神經系統不良反應的發生。還有研究發現蛛網膜下腔粘連、梗阻等會引起脊髓局部的甲氨蝶呤（MTX）濃度過高，研究證實，有神經毒性癥狀患者腦脊液中甲氨蝶呤（MTX）濃度較無癥狀者高出13．8倍。
　　與藥物對中樞神經直接作用有關 甲氨蝶呤（MTX）對神經直接的毒性作用很可能是導致神經系統不良反應的結果。局部濃度過高可以刺激神經根、馬尾神經引起截癱。
　　鞘內注射甲氨蝶呤（MTX）可產生遲發性短暫癱瘓和面癱。這些患者經過腦電圖檢查表明主要運動中樞或多發性神經根受損。尸檢發現患者死于彌漫性軸索、腦干或小腦損傷。從解剖學看，鞘內藥物是脊索壞死的病因。
　　近年來研究表明，甲氨蝶呤（MTX）進入細胞后，形成甲氨蝶呤（MTX）聚谷氨酸鹽（MTX PG），甲氨蝶呤（MTX）與MTX PG通過競爭性抑制二氫葉酸還原酶活性，影響核酸和蛋白質的合成，最終導致細胞死亡。決定甲氨蝶呤（MTX）作用強度的因素是細胞內甲氨蝶呤（MTX）和甲氨蝶呤（MTX）PG的濃度和停留時間。甲氨蝶呤（MTX）PG在細胞內的停留時間比甲氨蝶呤（MTX）長，細胞內甲氨蝶呤（MTX）PG的累積量是發生細胞毒性的主要因素。
　　甲氨蝶呤（MTX）在抑制腫瘤細胞DNA合成的同時也抑制了正常神經細胞DNA合成，這能夠導致脊髓變性壞死而出現神經系統相關的不良反應。
　　研究發現甲氨蝶呤（MTX）顯著刺激小神經膠質細胞活性，有明顯的增強小神經膠質細胞新陳代謝的作用，表明甲氨蝶呤（MTX）對神經膠質細胞有明顯影響，這種影響可能也與甲氨蝶呤（MTX）不良反應相關。
　　另外，化療致中樞神經系統氧化應激損傷的另一個可能的機制。氧化和非氧化的磷酸卵磷脂為中樞神經細胞膜的主要成分。在ALL患者中強化期化療后氧化磷酸卵磷脂濃度增高。這是由于甲氨蝶呤（MTX）相關的氧化應激導致的氧化的磷酸卵磷脂濃度較高，導致神經系統的毒性。
　　與甲氨蝶呤（MTX）誘導的腦脊液生物化學改變有關 甲氨蝶呤（MTX）誘導的腦脊液生物化學變化對其導致的神經毒性的發病機制起主要作用。有研究發現淋巴瘤患者應用HD-MTX鞘內注射后，腦脊液中高半胱氨酸的濃度顯著的升高，明顯的高于對照組，且5-甲基四氫葉酸耗竭。
　　另有報道甲氨蝶呤（MTX）導致的白質腦病與蛋氨酸代謝多態性有關，甲氨蝶呤（MTX）抑制核酸和蛋氨酸的合成，蛋氨酸是中樞髓鞘形成的必須物質，髓鞘生成被阻斷可導致神經性白質腦病。如果及時補充足量的葉酸能使高半胱氨酸逆轉為蛋氨酸，降低腦脊液中高半胱氨酸的濃度，同時為中樞髓鞘形成提供必需的蛋氨酸，從而起到改善神經毒性的作用。
　　與臨床應用中的相關因素有關 ①藥品質量問題：注射藥物的pH、離子含量和滲透壓異常；②操作問題：與進針部位、操作者的熟練程度等有關；反復鞘內注射，藥物累積劑量較大，如多次腰穿致硬膜外腦脊液中甲氨蝶呤（MTX）滲漏和開放性顱內壓下降，以及腦脊液中高甲氨蝶呤（MTX）濃度造成異常腦脊液動力學改變都可能造成不良反應的發生；③用藥方式的問題：高劑量靜脈化療的聯合用藥、用藥時間過長；④患者本身的問題：局部葉酸缺乏、外傷，甚至年齡等，與神經系統不良反應發生有關。

　　預防和治療措施
　　甲氨蝶呤（MTX）神經毒性可以由氨茶堿緩解。腺苷是中樞神經系統抑制劑，腺苷可能是甲氨蝶呤（MTX）誘發神經毒性反應的中介物質，腺苷在中樞系統的釋放介導了甲氨蝶呤（MTX）的神經毒性，這種反應毒性能被受體部位氨茶堿取代腺苷緩解。因為氨茶堿為腺苷競爭性拮抗劑，故采用氨茶堿治療可緩解其毒性反應，且不降低甲氨蝶呤（MTX）抑制腫瘤細胞的作用。使用甲氨蝶呤（MTX）發生神經系統不良反應，經過常規治療無效后，給予氨茶堿2．5mg•kg^-1•h^-1或者口服速釋氨茶堿片。
　　用藥后應動態監測腦脊液中的甲氨蝶呤（MTX）濃度。應用低劑量的甲氨蝶呤（MTX）神經毒性發生可能減少，周期性檢測腦脊液中甲氨蝶呤（MTX）濃度，依此濃度調整給藥劑量可預防嚴重神經毒性的發生。如果發現濃度過高引發的神經毒性，可以考慮使用足量的亞葉酸制劑緩解其毒性，但用亞葉酸解救后某種程度上也降低了甲氨蝶呤（MTX）的療效，因此使用亞葉酸的時機、劑量、及解救次數應恰到好處。
　　鞘內注射時，采用創傷性小的24G圓頭側孔針，以減輕對脊髓的損傷。提高操作人員的技術水平，在行鞘內注射時，掌握穿刺術的要領和方法，動作輕巧、敏捷，推注藥物時切忌用力過大、速度過快，要耐心、細心地緩慢推注，并觀察記錄患者治療后的生命體征。