【注射用環(huán)磷酰胺適應(yīng)癥】
環(huán)磷酰胺以聯(lián)合化療或單劑治療可用于下列疾病:白血病:急性或慢性淋巴細(xì)胞性和髓性白血病惡性淋巴瘤:霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、漿細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)移性和非轉(zhuǎn)移性的惡性實體瘤:卵巢癌、乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、Ewings肉瘤進(jìn)行性自身免疫性疾病:類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、psoriatic關(guān)節(jié)病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、全身性脈管炎(例如伴有腎病綜合征)、某些類型的腎小球腎炎(例如伴腎病綜合征)、重癥肌無力、自身免疫性溶血生貧血、冷凝集素病。器官移植時的免疫抑制治療對兒童橫紋肌肉瘤及骨肉瘤有一定療效。
【注射用環(huán)磷酰胺用法用量】
環(huán)磷酰胺使用需要有經(jīng)驗的腫瘤專家指導(dǎo)，劑量存在個體差異，除非有特別的處方，一般建議如下劑量使用:環(huán)磷酰胺200mg/瓶。對于持續(xù)治療的成人或兒童，3~6mg/kg體重/每日(相當(dāng)于120~240mg/m2體表面積);。對于間斷性治療，10-15mg/kg體重(相當(dāng)于400~600mg/m2體表面積)間隔2~5天;。對于大劑量的間斷性治療和大劑量沖擊治療(如對于骨髓移植前沖擊)20--40mg/kg體重(相當(dāng)于800~1600mg/m2體表面積)，間隔21~28天;溶液配制：溶液加入裝有粉劑的藥物瓶后，經(jīng)搖蕩，干粉立即被溶解，如果干粉不能立即完全溶解可將溶液靜置數(shù)分鐘直至完全清澈為止。溶液適用于靜脈輸注，優(yōu)選使用輸液泵或配套裝置。對于短時間靜脈輸注，可加入林格氏溶液、生理鹽水或葡萄糖溶液500ml內(nèi)進(jìn)行輸注溶液制備后必須在24小時內(nèi)應(yīng)用(應(yīng)貯存于8℃以下)輸注持續(xù)時間，根據(jù)容量不同從30分鐘至2小時。推薦的劑量主要指單用環(huán)磷酰胺，若與其它相同細(xì)胞毒性藥物聯(lián)合使用，需減少劑量或延長給藥間期。對于成人和兒童同種異體骨髓移植前預(yù)處理，有文獻(xiàn)報道使用高劑量環(huán)磷酰胺治療，但其臨床獲益尚不肯定。建議主治醫(yī)生根據(jù)患者具體情況選擇適宜的治療方案。文獻(xiàn)報道給藥劑量如下:急性髓性、慢性髓性和急性淋巴細(xì)胞性白血病同種異體骨健移植前預(yù)處理環(huán)磷酰胺聯(lián)合全身放療或白消安，60mgkg體重，連續(xù)2日靜脈注射。注意:選擇與環(huán)磷酰胺聯(lián)合的合適藥物需要特別的專業(yè)知識指導(dǎo)，因不同聯(lián)合用藥對各種原發(fā)性疾病及其分期所獲得的治療結(jié)果可能有明顯差異。對于慢性髓性白血病，含環(huán)磷酰胺的兩種聯(lián)合治療方法的療效可能相當(dāng)。嚴(yán)重再生障礙性貧血同種異體骨髓移植前預(yù)處理以下劑量應(yīng)在不聯(lián)合全身放療的情況下使用，對于嚴(yán)重再生障礙性貧血患者通常不進(jìn)行全身放療:環(huán)磷酰胺單藥或聯(lián)合抗胸腺細(xì)胞球蛋白，50mg/kg體重，連續(xù)4日靜脈注射。若出現(xiàn)范可尼貧血，則環(huán)磷酰胺靜脈注射的每日劑量應(yīng)自從50mg/kg體重減量至15-20mgkg體重，并連續(xù)使用4日。臨床醫(yī)師應(yīng)警惕環(huán)磷酰胺高劑量給藥，其副作用頻率和嚴(yán)重程度可能增加，應(yīng)積極預(yù)防和處理。在使用環(huán)磷酰胺治療期間，應(yīng)持續(xù)監(jiān)測白細(xì)胞和血小板計數(shù)。后續(xù)劑量(增加或減少初始劑量)應(yīng)根據(jù)實驗室結(jié)果確定。對于肝、腎功能損害的患者的劑量調(diào)整建議如下:嚴(yán)重肝、腎功能損害的患者，需減少給藥劑量。血漿膽紅素在3.1-5mg/100ml時，應(yīng)減少25％劑量;腎小球濾過率低于10mlmin，應(yīng)減少50％劑量。環(huán)胺可經(jīng)透析排出。給藥方法和療程環(huán)磷酰胺僅可在有腫瘤學(xué)/風(fēng)濕免疫病學(xué)經(jīng)驗的醫(yī)生監(jiān)督下使用。環(huán)磷酰胺用于靜脈給藥。藥物可用于單次快速靜脈注射或短時間靜脈滴注。應(yīng)保證治療前、治療過程中及治療后足量液體攝入和膀胱定期排空。由主治醫(yī)師決定治療療程。治療療程及停藥間隔應(yīng)根據(jù)適應(yīng)癥、所選擇的聯(lián)合化療方案、實驗室參數(shù)、患者的基本情況和血細(xì)胞計數(shù)的恢復(fù)情況決定。
【注射用環(huán)磷酰胺注意事項】
如環(huán)磷酰胺用于治療非危及生命的疾病，本項及其他項下的環(huán)磷酰胺毒性及其遠(yuǎn)期后遺癥等風(fēng)險因素即為禁忌癥。在此情況下，有必要進(jìn)行風(fēng)險與預(yù)期獲益的個體評估。像所有抗腫瘤藥一樣，一般而言，環(huán)磷酰胺應(yīng)慎用于虛弱和老年患者以及先前接受過放療的患者。另外，對于出現(xiàn)免疫系統(tǒng)減弱、糖尿病、慢性肝臟或腎臟疾病和已患心臟疾病的患者，也必須進(jìn)行密切監(jiān)測。糖尿病受試者中，在使用環(huán)磷酰胺治療期間還必須密切監(jiān)測葡萄糖代謝。警告骨髓抑制，免疫抑制，感染。環(huán)磷酰胺治療可能會引起骨髓抑制和顯著的免疫反應(yīng)抑制。。環(huán)磷酰胺引起的骨髓抑制會導(dǎo)致白細(xì)胞減少，嗜中性粒細(xì)胞減少，血小板減少(伴隨高風(fēng)險的出血事件)和貧血。嚴(yán)重的免疫抑制可能導(dǎo)致嚴(yán)重的，有時甚至致命的感染。膿毒癥和膿毒性休克也有報道。與環(huán)磷酰胺有關(guān)的感染還包括肺炎，和其它細(xì)菌、真菌、病毒、原蟲和寄生蟲感染。。潛在的感染可能會被重新激發(fā)。有報道環(huán)磷酰胺引起各種細(xì)菌、真菌、病毒、原蟲和寄生蟲感染復(fù)發(fā)。。必須對感染進(jìn)行適當(dāng)治療。一些嗜中性粒細(xì)胞減少癥病例，由主管醫(yī)生自行決定是否使用抗生素。發(fā)熱性嗜中性粒細(xì)胞減少癥病例，必須使用抗生素和/或抗真菌藥物。。嚴(yán)重骨髓功能受損和免疫抑制患者使用環(huán)磷酰胺時需特別慎重。。除非必需，白細(xì)胞計數(shù)低于2500個/微升(細(xì)胞數(shù)/mm?)和/或血小板計數(shù)低于50,000個/微升(細(xì)胞數(shù)/mm)的患者不應(yīng)給予環(huán)磷酰胺。。忠有或發(fā)生嚴(yán)重感染的患者，環(huán)磷酰胺治療不宜采用，或應(yīng)中斷，或降低劑量。。原則上隨著環(huán)磷酰胺劑量的增加，外周血細(xì)胞和血小板計數(shù)下降后恢復(fù)所需時間也可能會增加。在治療的第1周和第2周白細(xì)胞和血小板計數(shù)通常會達(dá)到最低值。骨恢復(fù)相對較快，通常外周血細(xì)胞計數(shù)水平恢復(fù)到正常值大約在20天之后。。有可能出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制，特別是之前和/或同時接受化療和/或放療的患者。。必須定期進(jìn)行白細(xì)胞監(jiān)控，必要時(若有骨破壞征象)每日進(jìn)行。如有骨髓破壞征象，也建議經(jīng)常檢查紅細(xì)胞和血小板計數(shù)。。在骨髓移植前預(yù)處理使用環(huán)磷酰胺僅限于配有專門的人員和設(shè)備從事同種異體骨髓移植的血液腫瘤中心使用。骨髓抑制監(jiān)測在治療過程期間需對所有患者進(jìn)行密切的血液學(xué)監(jiān)測。必須在每次給藥前及治療期間定期監(jiān)測白細(xì)胞計數(shù):治療開始后時間間隔為5~7天，如白細(xì)胞計數(shù)低于3000/mm?，應(yīng)每2天監(jiān)測一次:在某些情況下需每日監(jiān)測。接受長期治療的患者，通常情況下建議每2周監(jiān)測一次;當(dāng)有任何骨髓抑制現(xiàn)象出現(xiàn)時，建議監(jiān)測紅細(xì)胞和血小板計數(shù)(詳見用法用量)。應(yīng)定期檢測尿沉淀物以計數(shù)尿紅細(xì)胞。應(yīng)在每次給藥前及給藥后適當(dāng)?shù)臅r間間隔監(jiān)測血小板計數(shù)和血紅蛋白值。尿道和腎毒性。環(huán)磷酰胺治療時有報道發(fā)生出血性膀胱炎、腎盂炎、輸尿管炎、血尿。有可能發(fā)生膀胱潰瘍/壞死，纖維化/李縮和繼發(fā)腫瘤。。尿道毒性可能迫使治療中斷。。由于纖維化、出血或繼發(fā)腫瘤可能需要進(jìn)行膀胱切除，。有報道出現(xiàn)致命的尿道毒性病例。。尿道毒性可能發(fā)生于短期或長期使用環(huán)磷酰胺。有報道單次使用環(huán)磷酰胺后出現(xiàn)出血性膀胱炎。。之前或同時放療，或白消安治療可增加環(huán)磷酰胺引起出血性膀胱炎的風(fēng)險。。膀胱炎通常最初是非細(xì)菌性的，后期可能會繼發(fā)細(xì)菌感染。任何泌尿道阻塞患者應(yīng)排除使用環(huán)磷酰胺，任何電解質(zhì)異常患者必須治愈后方可使用環(huán)磷酰胺。應(yīng)定期檢查尿中沉積物，以檢測是否有紅細(xì)胞存在或其它尿和腎臟毒性跡象。。對于有尿道感染的患者應(yīng)小心使用環(huán)磷酰胺。。使用足量美司鈉和強化補液促進(jìn)利尿可顯著降低膀胱毒性的發(fā)生率和嚴(yán)重性。保證患者有規(guī)律的排空膀胱是非常重要的。。環(huán)磷酰胺治療停止幾天后，血尿通常會停止，但可能會持續(xù)。。若治療過程中出現(xiàn)膀胱炎伴鏡下血尿或肉眼血尿，則應(yīng)立即停藥，直到恢復(fù)正常。環(huán)磷酰胺還經(jīng)常伴有腎毒性，包括腎小管壞死。。有報道環(huán)磷酰胺治療時出現(xiàn)伴隨的全身體液增加的低鈉血癥，急性水中毒和一種類似于SIADH的綜合癥(抗利尿激素分泌過多)。有致死病例報道。。在治療開始前，應(yīng)排除或糾正影響尿流動力的梗阻，治療膀胱類、感染，糾正水電解質(zhì)紊亂。心臟毒性，心臟病患者使用。有報道使用環(huán)磷酰胺治療時出現(xiàn)心肌炎和心肌心包炎，可能會伴有明顯的心包積液和心包填塞，并可導(dǎo)致嚴(yán)重，有時致命的充血性心衰。。組織病理學(xué)主要改變?yōu)槌鲅�性心肌炎。僅次于出血性心肌炎和心肌壞死的是心包積血。。有報道環(huán)磷酰胺單次劑量低于20mgkg時出現(xiàn)了急性心臟毒性。。伴有或無其它心臟毒性跡象的患者接受含環(huán)磷酰胺的治療方案后，有報道出現(xiàn)室上性心律失常(包括房顫和房撲)和室性心律失常(包括嚴(yán)重的OT長伴室性心動過速)。。環(huán)磷酰胺可能會增加心臟毒性風(fēng)險，例如，使用高劑量環(huán)磷酰胺后，老年患者，曾在心臟區(qū)域接受放療的患者，和/或之前或同時使用其它心臟毒性藥物的患者。已知有心臟毒性風(fēng)險和心臟疾病既往史的患者在使用時要特別慎重肺毒性。有報道環(huán)磷酰胺治療期間或之后出現(xiàn)局限性肺炎和肺纖維化。肺靜脈閉塞和其它形式的肺毒性也有報道。肺毒性引起的呼吸衰竭也有報道。。與環(huán)磷酰胺有關(guān)的肺毒性發(fā)生率比較低，但受影響患者的預(yù)后較差。。后期發(fā)作的局限性肺炎(開始使用環(huán)磷酰胺6個月后)常伴有特別高的死亡率。局限性肺炎可能在環(huán)磷酰胺治療數(shù)年后出現(xiàn)。。有報道單次使用環(huán)磷酰胺后出現(xiàn)急性肺毒性。繼發(fā)惡性腫瘤。如同所有細(xì)胞毒性藥物治療，環(huán)磷酰胺治療的遠(yuǎn)期后遺癥包括癌前病變及繼發(fā)腫瘤。。尿道腫瘤和骨髓增生異常改變的風(fēng)險會增加，部分會進(jìn)展為急性白血病。有其它報道經(jīng)環(huán)磷酰胺或含環(huán)磷酰胺方案治療后，出現(xiàn)了惡性腫瘤，包括淋巴瘤、甲狀腺癌和肉瘤。。有些病例，經(jīng)環(huán)磷酰胺治療已停止數(shù)年后出現(xiàn)繼發(fā)腫瘤。有報道子宮內(nèi)暴露后出現(xiàn)惡性腫瘤。。通過預(yù)防出血性膀胱炎可顯著降低膀胱癌的風(fēng)險。靜脈閉塞肝病。有報道使用環(huán)磷酰胺的患者出現(xiàn)靜脈閉塞肝病(VOLD)。。骨髓移植手術(shù)前進(jìn)行的細(xì)胞抑制方案，包括環(huán)磷酰胺聯(lián)合全身放療、白消安、或其它藥物，被認(rèn)為是發(fā)生VOLD的主要風(fēng)險因素。經(jīng)過細(xì)胞抑制治療，臨床癥狀主要出現(xiàn)在移植后1~2周，特征是體重突增，伴疼痛的肝腫大，腹水和高膽紅素血癥/黃疸。。然而，也有報道接受長期低劑量環(huán)磷酰胺免疫抑制的患者逐步出現(xiàn)VOLD。。作為VOLD的并發(fā)癥，可能出現(xiàn)肝腎綜合癥和多器官衰竭。有環(huán)磷酰胺相關(guān)VOLD致死的報道。患者采用高劑量細(xì)胞抑制治療誘發(fā)VOLD風(fēng)險因素包括既往有肝功能障礙既往進(jìn)行過腹部放療>-體力狀況評分較低遺傳毒性。環(huán)磷酰胺有遺傳毒性和致突變性，作用于體細(xì)胞和男性及女性的生殖細(xì)胞。因此，環(huán)磷酰胺治療期間，女性不應(yīng)懷孕，男性也不應(yīng)生育孩子。動物數(shù)據(jù)表明卵母細(xì)胞在卵泡形成時暴露于藥物可能會降低植入速度和受孕存活率，并增加畸形的風(fēng)險。環(huán)磷酰胺治療結(jié)束后如果打算受精或懷孕，應(yīng)考慮到這種影響。人類卵泡形成的持續(xù)期間是未知的，但可能大于12個月。。在此期間，性活躍的婦女和男士需采用有效的避孕方式。男性患者接受環(huán)磷酰胺治療應(yīng)在給藥期間及給藥后6個月內(nèi)避免生育，考慮咨詢遺傳學(xué)專家，并應(yīng)在治療開始前告知患者可進(jìn)行精子保存。。育齡期的男性和女性患者在治療期間和治療后至少6個月內(nèi)應(yīng)采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧�。對生殖的影響。環(huán)磷酰胺干擾卵子和精子的形成。可能會造成兩性的不育。。不育的發(fā)生取決于環(huán)磷酰胺的劑量、療程和治療期間生殖腺的功能狀況。。環(huán)磷酰胺造成的不育在某些患者中可能是不可逆的。女性患者。接受環(huán)磷酰胺治療的大部分婦女會出現(xiàn)暫時或永久性的閉經(jīng)，并伴有雌激素的下降和促性腺激素分泌的增加。。特別對大齡女性，閉經(jīng)可能是永久性的。。也有報道與環(huán)磷酰胺治療有關(guān)的月經(jīng)稀發(fā)。。青春期前接受環(huán)磷酰胺治療的女孩通常會正常發(fā)育第二性征，和有規(guī)律月經(jīng)。。青春期前接受環(huán)磷酰胺的女孩在治療后有可能懷孕。。接受環(huán)磷酰胺治療并保留卵巢功能的女孩，發(fā)生早閉經(jīng)的風(fēng)險會增加(40歲前月經(jīng)停止)。男性患者。建議正在接受環(huán)磷酰胺治療的男性患者在開始治療前進(jìn)行精子保護(hù)咨詢。。接受環(huán)磷酰胺治療的男性可能會發(fā)生精子減少癥或無精子癥，通常會伴隨促性腺激素分泌增加，但睪丸激素分泌正常。。性交能力和性欲通常不會受損。。青春期前接受環(huán)磷酰胺治療的男性可能會正常發(fā)育第二性征，但可能會有少精和無精癥。。可能會發(fā)生某種程度的睪丸萎縮。。環(huán)磷酰胺引起的無精癥在某些患者中是可逆的，盡管在治療停止后的數(shù)年才會發(fā)生。受環(huán)磷酰胺影響，暫時不孕的男性在治療結(jié)束之后有生育的可能。過敏反應(yīng)，和其它烷基化藥物的交叉敏感性已有報道與環(huán)磷酰胺有關(guān)的過敏反應(yīng)包括致死病例與其它烷基化藥物可能存在的交叉敏感性也有報道傷口愈合受損。環(huán)磷酰胺可能會干擾正常的傷口愈合。其他開始用環(huán)磷酰胺前、用藥過程中及用藥后。確保足夠的液體攝入和有效的排除非常重要。治療前患有肝炎的患者需特別注意嚴(yán)密監(jiān)測，因肝炎在停止使用環(huán)磷酰胺后可能復(fù)發(fā)。對于伴有免疫功能低下的患者，特別是糖尿病患者及有慢性肝、腎功能損害的患者，應(yīng)給予嚴(yán)格監(jiān)測。由于環(huán)磷酰胺可以導(dǎo)致卟啉癥產(chǎn)生，因此在患有急性卟啉癥的患者使用時應(yīng)引起注意。年老體弱的患者和已接受放療的患者，在接受環(huán)磷酰胺治療時應(yīng)與接受其他細(xì)胞抑制藥物一樣，給予密切觀察。注意脫發(fā)癥。有報道隨著劑量增加更常見脫發(fā)。。脫發(fā)會發(fā)展成禿頭。。治療結(jié)束后或治療延續(xù)期內(nèi)，頭發(fā)會重新生長出來，但發(fā)質(zhì)和顏色可能會不同嘔吐惡心。使用環(huán)磷酰胺可能會引起惡心嘔吐。。應(yīng)考慮當(dāng)前預(yù)防止吐藥和嘔吐改善藥物的用藥指南。飲用酒精會增加環(huán)磷酰胺引起的惡心嘔吐。口腔炎使用環(huán)磷酰胺可能會引起口腔炎(口腔粘膜炎)。應(yīng)考慮當(dāng)前預(yù)防措施和改善口腔炎的藥物指南，。注意口腔衛(wèi)生非常重要，特別是高劑量環(huán)磷酰胺給藥時。任何感染必須在開始環(huán)磷酰胺治療之前治愈。靜脈旁給藥。環(huán)磷酰胺在活化后發(fā)生細(xì)胞抑制作用，而活化主要發(fā)生在肝臟。因此意外靜脈旁注射后，周圍組織受損傷的風(fēng)險較低。。如果發(fā)生靜脈旁注射環(huán)磷酰胺的意外，應(yīng)即刻停止注射，血管外的環(huán)磷酰胺應(yīng)在局部用套管針抽出，并采取其它適當(dāng)措施。腎功能損傷患者腎損傷患者，特別是嚴(yán)重腎損傷，腎排泄率下降會導(dǎo)致環(huán)磷酰胺及其代謝物在血漿水平升高。這會導(dǎo)致毒性增加，在給這些患者確定劑量時要考慮這一點。肝功能損傷忠者嚴(yán)重的肝功能損傷會降低環(huán)磷酰胺的活化。這可能改變環(huán)磷酰胺治療的有效性，當(dāng)選擇劑量并對所選劑量的療效解釋時要考慮這種影響。腎上腺切除患者當(dāng)暴露于包括環(huán)磷酰胺的細(xì)胞抑制藥物的毒性應(yīng)激時，腎上腺功能不足的患者可能需要增加類皮質(zhì)激素替代物劑量。對駕駛和操作機器的影響環(huán)磷酰胺治療可能會引起惡心、嘔吐而導(dǎo)致體液代謝素亂。醫(yī)師可根據(jù)個體情況對患者參加駕駛、機器操作提出建議。環(huán)磷酰胺針劑在運輸和貯存期間，如果受到溫度影響，將會導(dǎo)致活性成分環(huán)磷酰胺熔化如果針劑瓶中成分熔化，其外觀明顯與含有完整活性成分的產(chǎn)品外觀不同:熔化的環(huán)磷酰胺是一種澄精的、黃色粘性液體(通常以液相或滴狀存在于針劑瓶中)。若發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺成分熔化，不得使用。避免兒童能接觸到藥品!
【注射用環(huán)磷酰胺禁忌】
環(huán)磷酰胺不能在以下患者中使用:。已知對環(huán)磷酰胺及其代謝產(chǎn)物過敏的患者。嚴(yán)重的骨髓功能損害(骨髓抑制，特別是已使用細(xì)胞毒性藥物治療和/或放射治療的患者)。膀胱炎癥(膀胱炎)。尿路阻塞。急性感染。懷孕和哺乳期，另見注意事項同種異體骨髓移植的一般禁忌癥:如年齡超過50-60歲上限，骨髓轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤(上皮)細(xì)胞，HLA系統(tǒng)未做同一性測定之前，對慢性性白血病患者的有意向捐贈者進(jìn)行環(huán)磷酰胺預(yù)處理需謹(jǐn)慎評估。
【注射用環(huán)磷酰胺性狀】
注射用環(huán)磷酰胺為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。
【注射用環(huán)磷酰胺有效期】
18個月
【注射用環(huán)磷酰胺批準(zhǔn)文號】
國藥準(zhǔn)字H32020857