熊去氧膽酸不良反應(yīng)綜述

    熊去氧膽酸(商品名：優(yōu)思弗)屬膽石溶解藥，可促進(jìn)膽汁分泌，主要用于膽固醇型膽結(jié)石。在動(dòng)物和臨床試驗(yàn)中，熊去氧膽酸可使恒河猴及飼以膽固醇加雌激素食物的倉鼠肝中甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性降低，因而乙酸鹽在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化成膽固醇的速度減慢，能顯著降低人膽汁中膽固醇及膽固醇酯的量和膽固醇的飽和指數(shù)；患者服用熊去氧膽酸后膽汁酸分泌均值由每小時(shí)1.8mmol增至2.24mmol。膽固醇結(jié)石為代謝性結(jié)石，由于膽汁內(nèi)膽固醇濃度增高和缺乏足夠的膽鹽和磷脂維持其膠粒液相能力，膽固醇呈過飽和狀態(tài)而形成結(jié)石。膽汁分泌增加后可以防止或減少膽石的形成，促使膽石溶解，還可用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)和脂肪肝。 

    熊去氧膽酸的安全性好，國內(nèi)文獻(xiàn)未檢索到有關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道，國外文獻(xiàn)僅有少量報(bào)道，僅檢索到7篇。為了增強(qiáng)臨床醫(yī)生對(duì)該藥的認(rèn)識(shí)，本文將這7篇國外有關(guān)該藥不良反應(yīng)及相互作用的文獻(xiàn)綜合報(bào)道如下，供臨床參考。 

    一、對(duì)胃腸道的影響 
    熊去氧膽酸的常見不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)。膽酸可引起腹瀉，熊去氧膽酸對(duì)胃腸道的毒性和比鵝去氧膽酸小，腹瀉的發(fā)生率僅2％；偶見有便秘、胃痛和胰腺炎。Pratt等報(bào)道了2例女性，年齡分別為61和46歲，因患膽汁性肝硬化服用熊去氧膽酸300毫克，每天兩次治療。服藥3次后發(fā)生右上腹劇烈疼痛，停藥后好轉(zhuǎn)；再次服用，再次發(fā)生；分別發(fā)生2～3次。徹底停藥后腹痛再未發(fā)生。經(jīng)檢查未發(fā)現(xiàn)腹痛的原因。作者提醒臨床醫(yī)生在治療膽汁性肝硬化患者時(shí)注意腹痛的不良反應(yīng)。 

    二、對(duì)肝臟的毒性作用 
    Kathrein等報(bào)道1例64歲男性，7年前診斷為原發(fā)性膽汁性肝硬變，但病情一直平穩(wěn)，膽紅素和堿性磷酸酶水平分別處于1.6～3.4 mg/dl和380～470 U/L范圍內(nèi)。1988年2月，醫(yī)生為其加服熊去氧膽酸(15 mg/kg/d)。治療前內(nèi)窺鏡檢查食道靜脈Ⅰ度曲張，超聲檢測(cè)未見腹水和脾大。治療2個(gè)月后，患者出現(xiàn)勞、食欲喪失、嚴(yán)重的腹水和黃疸，食道靜脈Ⅲ度曲張，膽紅素值和堿性磷酸(酯)酶及血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平分別增加了3倍和2倍。凝血酶原時(shí)間降至正常的一半。停用熊去氧膽酸，給予利尿劑及保肝藥物治療。4周后，患者腹水消退，膽紅素、堿性磷酸(酯)酶和血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶降至原來的水平，凝血酶原時(shí)間也恢復(fù)正常。作者認(rèn)為，該例原發(fā)性膽汁性肝硬變加重與熊去氧膽酸有明顯的因果關(guān)系，提示晚期的原發(fā)性膽汁性肝硬變使用熊去氧膽酸治療可能有害無益。 

    Paradis等在進(jìn)行一項(xiàng)包括47例1歲左右兒童有關(guān)熊去氧膽酸的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，有4例4～20月齡、體重不超過8千克的兒童在應(yīng)用熊去氧膽酸（劑量不詳）3～14周后出現(xiàn)肝功能異常。臨床癥狀包括輕微腹瀉、食欲減退和瘙癢，其中3例出現(xiàn)嚴(yán)重腹水停用熊去氧膽酸數(shù)周后，3例好轉(zhuǎn)，1例仍需進(jìn)一步治療。作者發(fā)現(xiàn)，47例兒童中有6例體重小于10千克，認(rèn)為低體重可能與該藥的肝臟毒性有關(guān)。 

    三、對(duì)體重的影響 
    在美國曾發(fā)現(xiàn)一些患者服用熊去氧膽酸期間體重增加。為了研究熊去氧膽酸增加體重的效應(yīng)，Siegel等在1988至1992年間，對(duì)180例原發(fā)性膽汁性肝硬化患者進(jìn)行了多中心雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。病人被隨機(jī)分為接受熊去氧膽酸組89人，13～15 mg/kg/d，安慰劑組91人，隨訪48個(gè)月，19個(gè)病人由于缺失體重記錄被排除。治療12個(gè)月后，接受熊去氧膽酸治療組體重增加者明顯高于安慰劑組(78%比57%)，熊去氧膽酸治療組體重平均增加3.6kg，最大的變化發(fā)生在治療開始的前12個(gè)月，并在以后治療的24、36、48個(gè)月持續(xù)發(fā)生。相反，安慰劑組的病人在研究階段體重變化不大，體重平均增加0.6kg。因此得出結(jié)論，用熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化可引起患者體重增加。 

    四、對(duì)肺臟的毒性 
    熊去氧膽酸于1957年3月獲準(zhǔn)在日本上市，廣泛應(yīng)用于肝膽和胃腸功能性疾病，目前日本每年約280萬患者服用該藥，迄今為止，厚生省已收到3例間質(zhì)性肺炎的報(bào)告，因此要求生產(chǎn)廠家在說明書的“嚴(yán)重不良反應(yīng)”中加入“間質(zhì)性肺炎”。 

    五、藥物相互作用 
    據(jù)Stroubou等報(bào)道，1例61歲男性因患皰疹樣皮炎使用氨苯砜100 mg/day治療，癥狀改善后氨苯砜減量至50 mg/day，病情平穩(wěn)，無復(fù)發(fā)。1年后，患者因膽囊炎，服用熊去氧膽酸450mg，2次/d治療。治療2周，皰疹樣皮炎突然加劇。停用熊去氧膽酸，氨苯砜加量至150 mg/day。皮炎逐漸好轉(zhuǎn)，氨苯砜減少到50 mg/day。兩個(gè)月過后，患者再次服用熊去氧膽酸，服藥后皰疹樣皮炎又一次加重。熊去氧膽酸再一次被停用，患者的皰疹樣皮炎也隨之好轉(zhuǎn)。作者認(rèn)為可以為熊去氧膽酸與氨苯砜的相互作用，減弱了氨苯砜的治療作用，使病情加重。 

    Sharobeem等報(bào)道，1例56歲腎移植術(shù)后的男性患者，一直服用環(huán)孢霉素3.3毫克/千克/天治療。在腎移植30個(gè)月后因慢性活動(dòng)性丙型肝炎伴皮膚瘙癢，開始接受熊去氧膽酸6-8毫克/千克/天治療。熊去氧膽酸治療前患者環(huán)孢霉素血藥濃度平穩(wěn)，治療后環(huán)孢霉素全血谷值水平卻從150納克/毫升增至500納克/毫升，導(dǎo)致環(huán)孢霉素的用量被減至1.76毫克/千克/天。15個(gè)月后停用熊去氧膽酸，環(huán)孢霉素的劑量恢復(fù)正常。停藥5個(gè)月后，患者癥狀反復(fù)，再次使用熊去氧膽酸治療，環(huán)孢霉素全血谷值水平從100納克/毫升增至200納克/毫升，導(dǎo)致其劑量減至1.5毫克/千克/天。因此，作者認(rèn)為熊去氧膽酸可與環(huán)孢霉素發(fā)生相互作用，使其血藥濃度增加。 

    綜合上述報(bào)道，熊去氧膽酸的不良反應(yīng)較少，目前未見致死的病例報(bào)道，但也提示臨床醫(yī)生注意其少見不良反應(yīng)及與其他藥物的相互作用。

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