熊去氧膽酸不良反應綜述

    熊去氧膽酸(商品名：優思弗)屬膽石溶解藥，可促進膽汁分泌，主要用于膽固醇型膽結石。在動物和臨床試驗中，熊去氧膽酸可使恒河猴及飼以膽固醇加雌激素食物的倉鼠肝中甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性降低，因而乙酸鹽在肝內轉化成膽固醇的速度減慢，能顯著降低人膽汁中膽固醇及膽固醇酯的量和膽固醇的飽和指數；患者服用熊去氧膽酸后膽汁酸分泌均值由每小時1.8mmol增至2.24mmol。膽固醇結石為代謝性結石，由于膽汁內膽固醇濃度增高和缺乏足夠的膽鹽和磷脂維持其膠粒液相能力，膽固醇呈過飽和狀態而形成結石。膽汁分泌增加后可以防止或減少膽石的形成，促使膽石溶解，還可用于治療原發性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)和脂肪肝。 

    熊去氧膽酸的安全性好，國內文獻未檢索到有關嚴重不良反應報道，國外文獻僅有少量報道，僅檢索到7篇。為了增強臨床醫生對該藥的認識，本文將這7篇國外有關該藥不良反應及相互作用的文獻綜合報道如下，供臨床參考。 

    一、對胃腸道的影響 
    熊去氧膽酸的常見不良反應是胃腸道反應。膽酸可引起腹瀉，熊去氧膽酸對胃腸道的毒性和比鵝去氧膽酸小，腹瀉的發生率僅2％；偶見有便秘、胃痛和胰腺炎。Pratt等報道了2例女性，年齡分別為61和46歲，因患膽汁性肝硬化服用熊去氧膽酸300毫克，每天兩次治療。服藥3次后發生右上腹劇烈疼痛，停藥后好轉；再次服用，再次發生；分別發生2～3次。徹底停藥后腹痛再未發生。經檢查未發現腹痛的原因。作者提醒臨床醫生在治療膽汁性肝硬化患者時注意腹痛的不良反應。 

    二、對肝臟的毒性作用 
    Kathrein等報道1例64歲男性，7年前診斷為原發性膽汁性肝硬變，但病情一直平穩，膽紅素和堿性磷酸酶水平分別處于1.6～3.4 mg/dl和380～470 U/L范圍內。1988年2月，醫生為其加服熊去氧膽酸(15 mg/kg/d)。治療前內窺鏡檢查食道靜脈Ⅰ度曲張，超聲檢測未見腹水和脾大。治療2個月后，患者出現勞、食欲喪失、嚴重的腹水和黃疸，食道靜脈Ⅲ度曲張，膽紅素值和堿性磷酸(酯)酶及血清谷丙轉氨酶水平分別增加了3倍和2倍。凝血酶原時間降至正常的一半。停用熊去氧膽酸，給予利尿劑及保肝藥物治療。4周后，患者腹水消退，膽紅素、堿性磷酸(酯)酶和血清谷丙轉氨酶降至原來的水平，凝血酶原時間也恢復正常。作者認為，該例原發性膽汁性肝硬變加重與熊去氧膽酸有明顯的因果關系，提示晚期的原發性膽汁性肝硬變使用熊去氧膽酸治療可能有害無益。 

    Paradis等在進行一項包括47例1歲左右兒童有關熊去氧膽酸的臨床研究中發現，有4例4～20月齡、體重不超過8千克的兒童在應用熊去氧膽酸（劑量不詳）3～14周后出現肝功能異常。臨床癥狀包括輕微腹瀉、食欲減退和瘙癢，其中3例出現嚴重腹水停用熊去氧膽酸數周后，3例好轉，1例仍需進一步治療。作者發現，47例兒童中有6例體重小于10千克，認為低體重可能與該藥的肝臟毒性有關。 

    三、對體重的影響 
    在美國曾發現一些患者服用熊去氧膽酸期間體重增加。為了研究熊去氧膽酸增加體重的效應，Siegel等在1988至1992年間，對180例原發性膽汁性肝硬化患者進行了多中心雙盲安慰劑對照試驗。病人被隨機分為接受熊去氧膽酸組89人，13～15 mg/kg/d，安慰劑組91人，隨訪48個月，19個病人由于缺失體重記錄被排除。治療12個月后，接受熊去氧膽酸治療組體重增加者明顯高于安慰劑組(78%比57%)，熊去氧膽酸治療組體重平均增加3.6kg，最大的變化發生在治療開始的前12個月，并在以后治療的24、36、48個月持續發生。相反，安慰劑組的病人在研究階段體重變化不大，體重平均增加0.6kg。因此得出結論，用熊去氧膽酸治療原發性膽汁性肝硬化可引起患者體重增加。 

    四、對肺臟的毒性 
    熊去氧膽酸于1957年3月獲準在日本上市，廣泛應用于肝膽和胃腸功能性疾病，目前日本每年約280萬患者服用該藥，迄今為止，厚生省已收到3例間質性肺炎的報告，因此要求生產廠家在說明書的“嚴重不良反應”中加入“間質性肺炎”。 

    五、藥物相互作用 
    據Stroubou等報道，1例61歲男性因患皰疹樣皮炎使用氨苯砜100 mg/day治療，癥狀改善后氨苯砜減量至50 mg/day，病情平穩，無復發。1年后，患者因膽囊炎，服用熊去氧膽酸450mg，2次/d治療。治療2周，皰疹樣皮炎突然加劇。停用熊去氧膽酸，氨苯砜加量至150 mg/day。皮炎逐漸好轉，氨苯砜減少到50 mg/day。兩個月過后，患者再次服用熊去氧膽酸，服藥后皰疹樣皮炎又一次加重。熊去氧膽酸再一次被停用，患者的皰疹樣皮炎也隨之好轉。作者認為可以為熊去氧膽酸與氨苯砜的相互作用，減弱了氨苯砜的治療作用，使病情加重。 

    Sharobeem等報道，1例56歲腎移植術后的男性患者，一直服用環孢霉素3.3毫克/千克/天治療。在腎移植30個月后因慢性活動性丙型肝炎伴皮膚瘙癢，開始接受熊去氧膽酸6-8毫克/千克/天治療。熊去氧膽酸治療前患者環孢霉素血藥濃度平穩，治療后環孢霉素全血谷值水平卻從150納克/毫升增至500納克/毫升，導致環孢霉素的用量被減至1.76毫克/千克/天。15個月后停用熊去氧膽酸，環孢霉素的劑量恢復正常。停藥5個月后，患者癥狀反復，再次使用熊去氧膽酸治療，環孢霉素全血谷值水平從100納克/毫升增至200納克/毫升，導致其劑量減至1.5毫克/千克/天。因此，作者認為熊去氧膽酸可與環孢霉素發生相互作用，使其血藥濃度增加。 

    綜合上述報道，熊去氧膽酸的不良反應較少，目前未見致死的病例報道，但也提示臨床醫生注意其少見不良反應及與其他藥物的相互作用。

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