系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機制及治療策略的研究現(xiàn)狀

                                     浙江省湖州師范學院醫(yī)學院　蔣培

 

      系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SL E) 是一種多系統(tǒng)、多器官損害的自身免疫性疾病。在免疫學上最突出的特點是B 細胞功能亢進,自發(fā)產(chǎn)生大量多克隆免疫球蛋白和自身抗體。其主要的病理改變是由于大量自身抗體與抗原結合形成免疫復合物并激活補體而引起的血管炎癥。但確切的發(fā)病機理目前尚不完全清楚。一般認為SL E 的發(fā)病受復雜的遺傳、免疫及環(huán)境等因素影響,是多種因素綜合的結果。本文就SL E 可能的發(fā)病機制及治療策略作一初步的探討。

 

 

細胞凋亡是細胞在一定的生理或病理條件下,遵循自身的程序,自己結束其生命的過程,最后細胞脫落離體或裂解為若干凋亡小體,被其它細胞吞噬。研究表明,SL E 發(fā)病是由于機體淋巴細胞發(fā)育過程中細胞凋亡異常,導致自身耐受平衡被打破的結果。而雌激素、Fas 基因、Bcl22 、自由基等影響細胞凋亡的發(fā)生。

 

        1. 雌激素對淋巴細胞凋亡的影響　SL E 患者常有雌激素代謝異常,臨床上雌激素的變化可以影響SL E 的病程經(jīng)過。妊娠或口服雌激素的藥物可誘發(fā)或加重SL E。雌激素在SL E 患者體內(nèi)可能的作用是誘導細胞凋亡,凋亡小體膜破裂釋放寡聚核小體入血刺激機體產(chǎn)生抗核抗體,與穩(wěn)定的SL E患者相比,活動期SL E 患者吞噬凋亡細胞的巨噬細胞的百分比有意義地降低;雌激素還參與對免疫功能的調(diào)節(jié),降低自身耐受性,抑制Ts 細胞的活性,增加多克隆B 細胞的活性和自身抗體( IgG、IgM) 的形成(1) 。

 

       2. Fas 基因、Bcl22 對自身反應性T、B 淋巴細胞凋亡影響　Fas 基因、Bcl22 基因在自身反應性淋巴細胞凋亡的信息傳遞中起重要作用。Fas 通過與其配體的結合誘導細胞發(fā)生凋亡,而Bcl22 表達的增加能防止或抑制多種因素或因子觸發(fā)的細胞凋亡,延長細胞壽命。Fas 基因、Bcl22 基因的異常將導致自身反應性T、B 淋巴細胞凋亡的異常,引起自身免疫性疾病(1) 。有學者認為SL E 患者外周B 淋巴細胞的過度增生、活化是B 細胞凋亡減少所致,譚國珍等研究顯示SL E 患者外周B 淋巴細胞Bcl22 基因高表達,抑制B 細胞的凋亡(1) 。

 

       3. 自由基對細胞凋亡的影響　SL E 患者的起病多與日光照射、手術、感染、妊娠等誘因有關。這些誘因均可引起患者體內(nèi)自由基增多,活動性SL E 患者機體抗氧化功能降低,活性氧基水平增高,機體的抗氧化功能與自身抗體的滴度呈負相關。自由基在活動性SL E 患者體內(nèi)可能通過誘導細胞凋亡而產(chǎn)生大量自身抗原,刺激機體產(chǎn)生自身抗體。其次,自由基還可能增加對組蛋白、DNA 進行修飾而增加其抗原性,有利于刺激機體產(chǎn)生自身抗體。自由基還可使Ts 細胞功能降低,最終導致多克隆激活(1) 。應用相應的反義寡核苷酸可抑制Bcl22 的表達,促進B淋巴細胞的凋亡。Keith 等應用Bcl22mRNA 的反義寡核苷酸可大量減少Bcl22 的表達,使B 細胞的凋亡增加,同時也增加了誘導凋亡藥物的敏感性。

 

 

　　1. Th1/ Th2 細胞的平衡偏離與SL ETh 細胞群具有功能多樣性和細胞組成異質(zhì)性的特點,

根據(jù)該群細胞產(chǎn)生細胞因子和生物效應的不同,通常將其分為具有不同特性的兩型,即Th1 和Th2 細胞,它們均由前體細胞Th0 在不同細胞因子的作用下分化而成,因此在機體內(nèi)存在著Th1/ Th2 細胞的漂移現(xiàn)象。Th1 細胞優(yōu)先合成Th1細胞因子IL22 、TNF2α、IFN2γ等,主要介導細胞免疫或遲發(fā)型超敏反應。Th2 細胞優(yōu)先合成Th2 細胞因子IL24 、IL25 、IL26 、IL210 、IL213 等,主要介導體液免疫,輔助抗體的合成。在正常生理情況下, Th1 和Th2 兩類細胞處于相互抑制、相互轉(zhuǎn)化的平衡狀態(tài)( Th0 ) 。一旦平衡被打破,機體就會處于Th1 優(yōu)勢或Th2 優(yōu)勢的Th1/ Th2漂移狀態(tài),機體就會生病。在感染性疾病、自身免疫病、過敏癥、排斥反應、艾滋病及腫瘤惡化過程中,均伴有Th1 和Th2 細胞平衡偏離。當Th1 細胞占優(yōu)勢時,機體發(fā)生細胞免疫亢進所引的疾病如結核病、多發(fā)性硬化、接觸性皮炎等;當Th2 細胞占優(yōu)勢時,機體發(fā)生體液免疫功能亢進的疾病如系統(tǒng)性硬化、乙型肝炎、腎小球腎炎等(2) 。SL E 患者其免疫系統(tǒng)的主要異常是依賴于T 細胞的B 細胞功能亢進,產(chǎn)生大量的自身抗體及免疫復合物。據(jù)此,有研究者提出SL E 發(fā)病與Th 細胞亞群平衡偏離有關,且普遍推測SL E 發(fā)病與Th2 優(yōu)勢有關(3) 。SL E 是Th2優(yōu)勢應答的自身免疫病(4) 。Th1 、Th2 細胞亞群的平衡受許多不同的細胞及細胞因子的調(diào)節(jié)。如IFN2γ 抑制Th0 向Th2 分化; IL24 、IL210 抑制Th0 向Th1 分化;單核巨噬細胞分泌的細胞因子如IL22 、IL218 對Th1/ Th2 的分化也有調(diào)控作用。Th1/ Th2 平衡還受性激素水平的影響,性激素作為免疫調(diào)節(jié)劑,通過對Th1/ Th2 型細胞因子的調(diào)節(jié),影響機體的免疫功能。雄激素對Th1 細胞的分化起促進作用,而雌激素對Th2 細胞的分子起促進作用,健康女性較男性更有Th2 優(yōu)勢傾向,這與SL E 主要發(fā)生于年青女性相一致(5) 。

 

        2. 細胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡異常與SL E細胞因子是指由免疫細胞和某些非免疫細胞經(jīng)刺激后合成、分泌的一類生物活性物質(zhì)。作為細胞間信號傳遞分子,主要介導和調(diào)節(jié)免疫應答及炎癥反應,刺激造血功能,并參與組織修復等。SL E 患者體內(nèi)存在多種細胞因子表達異常。其發(fā)病過程中存在明顯的細胞因子網(wǎng)絡失調(diào),細胞因子譜偏移(6) 。近年發(fā)現(xiàn)許多細胞因子或受體的異常,對SIE 的發(fā)展及轉(zhuǎn)歸過程有十分重要的意義(7) 。顧鐳等(8) 的研究顯示SL E 患者血清中IL21 、sIL22R、IL26 、IL28 顯著高于正常對照組,且和SL E 的活動度呈正相關。異常增高的細胞因子可引起免疫系統(tǒng)網(wǎng)絡的紊亂,導致多克隆B 細胞的激活和產(chǎn)生一系列的自身抗體,引起多臟器免疫損傷。IL22 是T 細胞亞群產(chǎn)生的,在SL E 患者血清中有升高現(xiàn)象。幾乎所有的患者血清中都有高水平的可溶性IL22R , IL22R 是判斷SL E 活動性的敏感指標。IL26 是多種細胞產(chǎn)生的多功能細胞因子。其生物學功能之一就是促進B 細胞分化成抗體分泌細胞而產(chǎn)生抗體,SL E 患者體內(nèi)大量自身抗體的產(chǎn)生就是與IL26 分泌異常有關。IL24 和IFN2γ分別是由Th1 和Th2細胞分泌,可作為區(qū)分Th 細胞亞群的指標之一。王美美等(3) 研究顯示,SL E 患者血清中Th2 型細胞因子IL24 水平明顯升高, IL24/ IFN2γ值明顯增高,且與SL E 病情活動性相關。Th1 型細胞因子IFN2γ水平無明顯升高,推測導致SL E患者體內(nèi)Th1/ Th2 細胞不平衡可能是Th2 異常活化所致,以產(chǎn)生抗體為主的Th2 免疫反應占優(yōu)勢。認為IL24 可以作為SL E 病情活動的良好監(jiān)測指標,并可作為療效判斷的指標之一。在眾多的免疫調(diào)節(jié)因子中,腫瘤壞死因子在SL E的發(fā)病中起到了重要的作用。TNF2R 存在于幾乎所有類型的正常細胞與多種腫瘤細胞表面。TNF2R 分為55kDa 75kDa 兩型,分別由不同的基因編碼。INF2α、β都能與兩型受體結合,但親和力不同。兩型受體的胞外區(qū)均可脫落,分別形成sTNF2R Ⅰ、sTNF2R Ⅱ,二者保留與INF 的結合特性。通過與膜TNF2R 競爭TNF ,從而干擾TNF 的活性;sTNF2R通過與跨膜TNF 結合,參與炎性細胞、免疫活性細胞間的相互作用,成為免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡的一個環(huán)節(jié)(9) 。靜止期的T、B細胞不表達或很少表達sTNF2R ,只有活化的T、B 細胞膜上才表達TNF2R。膜TNF2R 可脫落釋放到血液中成為sTNF2R ,有研究表明,SL E 患者血清sTNF2R Ⅰ、sTNF2R Ⅱ水平明顯高于對照組,活動期水平又明顯高于非活動期,因此檢測sTNF2R 的水平可作為推測淋巴細胞是否活化的指標之一。Th1 和Th2 亞群實質(zhì)上是機體在特異性抗原刺激下,Th細胞發(fā)生優(yōu)勢相對轉(zhuǎn)化的結果。Th 細胞優(yōu)勢轉(zhuǎn)化具有可塑性,因此,對Th1 或Th2 型細胞因子或抗細胞因子單抗的研究,將為臨床上SL E 的治療開辟新的途徑。正常人Th1/ Th2細胞因子處于平衡狀態(tài),而SL E 患者的Th1/ Th2 細胞因子譜發(fā)生偏移,檢查Th1/ Th2 細胞因子比值對SL E 患者的預后具有一定的意義,并為糾正Th1/ Th2 細胞因子平衡的自身免疫性疾病的治療策略提供參考依據(jù)。為糾正Th1/ Th2細胞的平衡偏離,成功的療法需要調(diào)節(jié)抗原特異性Th1/ Th2之間的平衡,下調(diào)病理性Th 優(yōu)勢應答,促進向保護性Th 優(yōu)勢應答類型的轉(zhuǎn)變(4) 。

 

 

     粘附分子是一類介導細胞與細胞、細胞與細胞外基質(zhì)間粘附作用的膜表面糖蛋白。它們在胚胎的發(fā)育和分化、正常組織結構的維持、炎癥與免疫應答、傷口的修復、凝血以及腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移等多種生理、病理過程中均具有重要的作用。表達于細胞表面的粘附分子可以經(jīng)內(nèi)吞方式進入胞內(nèi),或經(jīng)酶解脫落進入血液,成為可溶性粘附分子。某些病理過程中,血清或局部組織中可溶性粘附分子水平增高,可作為疾病監(jiān)測和預后的指標。大量研究表明粘附分子與SL E 的發(fā)病密切相關(10 ,11) 。文獻報道較多的粘附分子是ICAM21及其配體L FA21 與SL E 的關系。ICAM21 在正常情況下很少表達或不表達,當受到炎性細胞因子、內(nèi)毒素等刺激后,在血管內(nèi)皮細胞上表達ICAM21 達到高峰。增強白細胞與內(nèi)皮細胞間的粘附作用,從而促進炎癥的發(fā)生與發(fā)展。sICAM21 是細胞表面ICAM21 脫落而進入血液形成的。其主要生物學作用是與細胞膜ICAM21 競爭性結合白細胞表面相應配體L FA21 ,在免疫反應以及局部炎癥細胞浸潤中發(fā)揮作用。張開明等(12) 研究結果顯示SL E 患者血清中sICAM21 水平與正常對照組比較顯著增高,而且活動期明顯高于穩(wěn)定期。推測sECAM21 可能成為監(jiān)測SL E 疾病活動的一個新指標。黃程輝等研究結果顯示SL E 患者外周血淋巴細胞L FA21 和ICAM21 的表達均較健康人增高,SL E 患者活動期的表達高于穩(wěn)定期,因此SL E 患者外周血淋巴細胞L FA21 和ICAM21 的表達與病情密切相關。體外實驗發(fā)現(xiàn),在SL E 淋巴細胞懸液中加入抗L FA21和ICAM21 抗體,可明顯抑制包括抗DNA 等多種自身抗體的產(chǎn)生,表明CAMs 可能參與SL E 的發(fā)病。此外SL E 患者IL21 、IL26 產(chǎn)生增加,這些細胞因子可促進ICAM21 合成。在SL E 的動物模型中,粘附分子的單抗治療取得較好的療效(11) 。因此,粘附分子的單抗將為SL E 的治療提供一條安全而有效的途徑。綜上所述,SL E 的發(fā)病機制是十分復雜的,從細胞水平到分子水平,構成一個錯綜復雜的免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡。因此,在研究其發(fā)病機制和治療策略時,不單純地從某一個水平、某一個環(huán)節(jié)著眼,而應考慮多因素的綜合影響,才可能從本質(zhì)解決SL E 的發(fā)病機制問題,并制定安全有效的綜合治療方法。

 

參考文獻

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                                                                                      右江醫(yī)學2003 年第31 卷第2期