Science：利用DART方法運送藥物到特定的神經元 有望治療帕金森病

　　生物材料工程師開發出一種方法將藥物運送給大腦中的特定類型的神經元，從而提供一種研究神經系統疾病的前所未有的能力，同時也有望更加針對性地治療這些疾病。

　　藥物是研究神經元之間連接的工具，而且繼續成為神經系統疾病的主流療法。但是在這兩種情形下，一種主要的不足之處在于藥物影響所有類型的神經元，這就使得研究突觸中的細胞受體如何在完整的大腦中發揮作用和對它們的操作如何能夠導致臨床益處和副作用復雜化。突觸是神經元之間在功能上發生聯系的部位，也是信息傳遞的關鍵部位。

　　一種被稱作DART（Drugs Acutely Restricted by Tethering）的新方法可能克服了這些限制。DART是由來自美國杜克大學和霍華德-休斯醫學研究所的研究人員開發出來的。它首次讓研究人員有機會測試當一種藥物專門靶向一種細胞類型時會發生什么。

　　在首次研究中，DART揭示出帕金森病模式小鼠中的行動困難如何由AMPA受體（AMPA receptor, AMPAR）控制。AMPAR是一種突觸蛋白，能夠讓神經元接受大腦中其他神經元快速傳來的信號。這些結果揭示出為何近期一種AMPAR阻斷藥物的臨床試驗失敗了，并且提供一種新方法使用這種藥物。相關研究結果于2017年4月7日在線發表在Science期刊上，論文標題為“Deconstructing behavioral neuropharmacology with cellular specificity”。

　　論文通信作者、杜克大學生物醫學工程助理教授Michael Tadross說，“這項研究標志著行為神經藥理學的一個重大里程碑。我們在研究帕金森病模式小鼠中獲得的新認識是出于意料之外的，而且利用任何之前的方法是不可能獲得的。”

　　DART的工作機制是對一種特定類型的細胞進行基因編程，使之表達來自細菌的一種惰性的酶HaloTag。這種酶除了表達在細胞表面上什么事情都不會做。這并沒有什么問題，然而，當研究人員注射一種AMPAR阻斷藥物時，事情就不一樣了：HaloTag捕獲這種藥物并將它附著在特定細胞的表面上。

　　研究人員注射如此低劑量的藥物以至于它不會影響其他的細胞。不過，鑒于這種運送如此高效，這種藥物被酶HaloTag標記的細胞表面所捕獲，并且經過幾分鐘的堆積，它的濃度比其他任何地方高100～1000倍。

　　在利用帕金森病模式小鼠開展的實驗中，Tadross和同事們將這種HaloTag附著到在基底神經節（大腦中復雜運動控制的區域）中發現的兩種神經元上。一種神經元是D1神經元，被認為發送“運動”指令。另一種神經元是D2神經元，被認為發揮著相反的作用，提供阻止運動的指令。

　　利用DART方法，Tadross將一種AMPAR阻斷藥物僅運送到D1神經元、僅運送到D2神經元，或者同時運送到D1神經元和D2神經元。當同時運送到這兩種神經元時，這種藥物僅改善運動功能障礙的幾種因素中的一種，這真實反映了最近的一項人體臨床試驗取得的乏善可陳的結果。Tadross團隊隨后發現將這種藥物僅運送到D1神經元中不會產生任何效果。然而，令人吃驚的是，當將這種藥物僅運送到D2神經元中時，這些帕金森病模式小鼠的運動變得更加頻繁和更加快速，換言之，更加接近于正常小鼠。

　　盡管這種藥物阻止神經元接受某些傳來的信號，但是它并不完全關閉這些神經元。這種細微差別對一小群具有兩種突出放電形式的D2神經元是特別重要的。利用DART方法，運動功能障礙的這些因素能夠獨自地加以操縱，從而提供首個證據證實帕金森病的運動功能障礙是由D2神經元中基于AMPAR的放電因素引起的。Tadross說，利用之前的完全關閉神經元的細胞特異性方法是不能夠發現這種細微差別的。

　　Tadross說，“在我們首次使用DART中，我們針對帕金森病中的神經回路功能障礙的突觸基礎已獲得新的認識。我們發現靶向特定神經元表面上的特定受體能夠導致顯著的病情改善。”

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