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拉帕替尼-乳腺癌靶向治療新藥即將在中國上市

來源：百濟藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2009-1-13 16:44:00

前言：拉帕替尼（lapatinib）是由葛蘭素史克所研發制造的乳腺癌靶向治療新藥，于2007年3月13日由美國食品藥物管理局所核準上市。目前核準的適應癥為與卡培他濱（Capecitabine）合并治療晚期或是轉移性乳癌，而乳癌患者必須以先經過其他第一線藥物治療。其在美國的商品名為Tykerb，2007年12月14日，歐洲藥品管理局（EMEA）批準拉帕替尼在歐洲的上市，商品名為Tyverb。據業內人士稱，拉帕替尼有望2009年在中國上市。

乳腺癌分子靶向治療是指針對乳腺癌發生、發展有關的癌基因及其相關表達產物進行治療。分子靶向藥物通過阻斷腫瘤細胞或相關細胞的信號轉導，來控制細胞基因表達的改變，從而抑制或殺死腫瘤細胞。近年來，乳腺癌的分子靶向治療取得了令人矚目的進展，是近年來乳腺癌治療研究最為活躍的領域，并有可能成為今后乳腺癌藥物研究的主要方向。

拉帕替尼（lapatinib）是一種口服的小分子表皮生長因子（EGFR:ErbB-1，ErbB-2）酪氨酸激酶抑制劑，臨床試驗顯示,對于那些已對羅氏的赫賽汀(Herceptin)產生耐藥性的HER2型乳癌患者, 拉帕替尼有很好的臨床效果。在體外試驗中，拉帕替尼對Her-2過表達乳腺癌細胞系的生長抑制作用明顯。在Her-2過表達的進展期乳腺癌的Ⅰ期臨床試驗中，拉帕替尼（lapatinib）也具有較高的有效率，且與赫賽汀（曲妥珠單抗）無交叉耐藥。因為其結構為小分子，與赫賽汀（曲妥珠單抗）不同，能夠透過血腦屏障，對于乳腺癌腦轉移有一定的治療作用。

Spector報告了拉帕替尼（lapatinib）單藥（1500mg/d）在難治性炎性乳腺癌（曾用過蒽環類藥物或復發）中的Ⅱ期臨床結果。病人分為兩組A組（ErbB-2過表達）和B組（ErbB-1表達，ErbB-2不表達）。A組使用拉帕替尼（lapatinib）的部分緩解率達62%，B組僅為8.3%。毒性反應主要表現為Ⅰ/Ⅱ級皮膚和胃腸道反應。這表明，拉帕替尼（lapatinib）療效與HER-2過表達有密切關系。

該藥和另外一種乳腺癌治療藥物希羅達一起使用，可以有效控制晚期的轉移性HER2陽性乳腺癌。兩種藥物聯合用藥療法適用于那些之前服用過其他藥物但治療無效后乳腺癌轉移的患者。

拉帕替尼說明書簡要資料:

注：資料為拉帕替尼英文說明書翻譯，查找準確信息請參照實物的拉帕替尼說明書

【商品名】:TYKERB

【通用名】:二甲苯磺酸拉帕替尼片

【英文名】:lapatinib ditosylate monohydrate

【分子式】： C29H26ClFN4O4S.2(C7H8O3S)

【分子量】： 925.46

【拉帕替尼適應癥】：拉帕替尼用于聯合卡培他濱治療ErbB-2過度表達的,既往接受過包括蒽環類,紫杉醇,曲妥珠單抗(赫賽汀)治療的晚期或轉移性乳腺癌.

【性狀】:拉帕替尼（lapatinib）是一種口服的小分子表皮生長因子（EGFR:ErbB-1，ErbB-2）酪氨酸激酶抑制劑。黃色片劑,水中溶解度為0.007 mg/mL,0.1N HCl鹽酸中溶解度為0.001 mg/mL at 25°C.

【成份】：含量:每片250mg含有405mg的二甲苯磺酸拉帕替尼 monohydrate,相當于398mg二甲苯磺酸拉帕替尼或250mg拉帕替尼自由基.

【藥代動力學】：拉帕替尼是小分子4-苯胺基喹唑啉類受體酪氨酸激酶抑制劑，抑制表皮生長因子受體（ErbB1）和人表皮因子受體2（ErbB2）。4種乳腺癌細胞株中BT474和 SKBr3對拉帕替尼敏感，半抑制濃度為25 和32 nmol/L，MDA-MB-468和T47D細胞株不敏感，半抑制濃度在微摩爾級別級別，對于膀胱癌的2種細胞株，RT112（ErbB1和ErbB2高度表達）和J82（ErbB1和ErbB2低度表達），增強順鉑的療效。在多種動物均能抑制表皮因子驅動的腫瘤生長。拉帕替尼對曲妥單抗耐藥的腫瘤細胞株有效。

口服吸收不完全，而且個體差異較大，約4 h后達到最大濃度(Cmax)，半衰期24 h，每日給藥后6～7 d達到穩態。每天給藥1 250 mg，Cmax為2.43 μg/ml(1.57～3.77 μg/ml)，血漿濃度時間曲線下面積(AUC) 為 36.2 μg.h/ml(23.4～56 μg.h/ml)。分開服用較每日1次AUC增加一倍，與食物同服，AUC增加3～4倍。

拉帕替尼與白蛋白及α1酸糖蛋白結合率高（＞99%），體外研究證實，拉帕替尼是乳腺癌抗癌蛋白轉運及P-糖蛋白的底物。單劑量終末半衰期為14.2 h，多次給藥后，有效半衰期延長至24 h，主要由在肝臟中被CYP3A4和 CYP3A5代謝，小部分由CYP2C19和CYP2C8完成。腎臟排泄極微，糞便中回收率約為口服劑量的27%。

【藥理作用】：拉帕替尼是一種激酶抑制劑，它的獨特之處在于可以通過多種途徑發揮作用，乳腺癌癌細胞不能接收到生長所需的信號。Lapatinib是一種口服的小分子表皮生長因子可逆性的酪氨酸激酶抑制劑，Lapatinib不同于其他酪氨酸激酶抑制劑，它能夠同時作用于Her-1和Her-2 兩個靶點，這種作用方式所產生的抑制腫瘤細胞增殖和生長的生物學效應要遠遠大于僅抑制其中一個靶點。Lapatinib 在體外實驗中顯示了對多種人類腫瘤細胞有活性，在動物實驗中還發現與三苯氧胺聯合能夠抑制三苯氧胺抵抗的 ErbB-2過度表達乳腺癌的生長。而后在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗確立該藥物的劑量范圍為每日口服 500～1 600 mg，毒副反應可耐受，主要表現為腹瀉（42%）、皮疹（31%），沒有觀察到IV度毒性，III度毒性發生率僅6%，主要為腹瀉和皮疹，并證實了對乳腺癌、頭頸部癌、膀胱癌、子宮內膜癌等多種實體腫瘤有效，尤其在對曲妥珠單抗抵抗的局部晚期和轉移性乳腺癌患者中顯示了較好療效（Lackey KE.2006；Pandite L，Burris HA，Jones S，et al.2004；Arona A，Scholar EM.205；Nelson MH，Dolder CR.2006）。在體外實驗中，對Her-2過表達乳腺癌細胞系的生長抑制作用明顯。

【拉帕替尼不良反應】：臨床試驗中觀察到的大于10%的不良反應主要為胃腸道反應，包括惡心、腹瀉、口腔炎和消化不良等，皮膚干燥、皮疹，其他有背痛、呼吸困難及失眠等。與卡培他濱合用，不良反應有惡心、腹瀉及嘔吐，掌跖肌觸覺不良等。個別患者可出現左心室射血分數下降，間質性肺炎。

其最常見之副作用為腸胃消化道系統方面的副作用，即是惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀，其他還有皮膚方面的紅腫、搔癢、疼痛，以及疲倦等。另外還有極少見但是嚴重的副作用，包括心臟方面以及肺部方面。

當病患出現二級(New York Heart Association，NYHA class 2)以上的心臟左心室搏出分率(Left Ventricle Ejection Fraction，LVEF)下降時，必須停止使用，以避免產生心臟衰竭。當LVEF回復至正常值或病患無癥狀后兩個禮拜便可以以較低劑量重新用藥。與anthracycline類的化療藥品相比，拉帕替尼的心臟毒性為可逆的，不像anthracycline的不可逆性并有一生最多使用量，拉帕替尼并沒有一生最多使用量。

由于拉帕替尼是以肝臟CYP酵素系統代謝的藥物，在使用其他具有誘導或是抑制CYP酵素的藥物時，必須要注意劑量的調整。孕婦一般不應該使用拉帕替尼，因為其懷孕毒性分類為D，因此如果沒有絕對的需要或是對母體有極大的利益，否則不建議孕婦或育懷孕者使用。

【致癌、致突變及生殖毒性】以中國倉鼠為對象的試驗中，未見致癌作用，也未發現導致染色體變異，但具有遺傳毒性。大劑量下也未見大鼠的交配能力和生育能力有任何影響。有1例報道，孕婦在妊娠前3月服用拉帕替尼，足月妊娠后產下健康兒。

拉帕替尼與卡培他濱合用治療乳腺癌，效果較好，且對蒽環類抗生素、紫杉烷類及曲妥單抗耐藥的患者有效，毒副作用輕微，對于晚期或轉移性乳腺癌患者又多了一個治療藥物。

【藥物相互作用】：在體外拉帕替尼在治療濃度可抑制CYP3A4和CYP2C8，并且主要由CYP3A4代謝，抑制此酶活性的藥物能顯著提高拉帕替尼的血藥濃度。酮康唑，每次0.2 g，2次/d，7 d后可提高拉帕替尼AUC 3～7倍，半衰期延長1.7倍。健康志愿者口服CYP3A4誘導劑，每次100 mg，每日2次，3 d后改為每次200 mg，每日2次共用17 d，拉帕替尼AUC降低72%。拉帕替尼是P-糖蛋白的轉運地物，抑制糖蛋白的藥物可能增加該藥的血藥濃度。

【拉帕替尼用法用量】推薦劑量為1 250 mg，每日1次，第1～21天服用，與卡培他濱2 000 mg/d，第1～14天分2次服聯用。拉帕替尼，應每日服用1次，不推薦分次服用。飯前1 h或飯后2 h后服用。如漏服1劑，第2天不需劑量加倍。妊娠級別D，孕婦禁用。是否通過乳汁分泌尚不清楚，哺乳期婦女應停止授乳。老年人用藥與年輕患者未發現有明顯差異。未對腎臟嚴重損害及透析患者做過臨床試驗，中重度肝損害的患者應酌減劑量。

【生產廠家】：GlaxoSmithKline 葛蘭素史克

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