拉帕替尼-乳腺癌晚期靶向治療新藥臨床研究

來(lái)源：百濟(jì)藥房藥訊作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2009/1/13 18:03:00

　　乳腺癌是危害婦女健康的主要惡性腫瘤，全世界每年約有120萬(wàn)婦女發(fā)生乳腺癌，占女性所有腫瘤的18%。乳腺癌5年生存率約50%～60%，近50%患者治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。晚期乳腺癌患者平均生存時(shí)間僅18～30個(gè)月。人們一直在努力發(fā)展新的治療策略以緩解乳腺癌相關(guān)癥狀、維持患者生活質(zhì)量并盡可能延長(zhǎng)乳腺癌患者生存期。隨著對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、凋亡的分子機(jī)制研究的深入，腫瘤的治療已進(jìn)入生物治療時(shí)代，使人類靶向性治療腫瘤成為可能。

　　傳統(tǒng)的乳腺癌治療方法有化療、手術(shù)、放療和內(nèi)分泌治療。隨著對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、凋亡的分子機(jī)制研究的深入，現(xiàn)代腫瘤的治療已進(jìn)入生物治療時(shí)代，靶向性治療腫瘤已成為可能。靶向治療是利用腫瘤細(xì)胞可以表達(dá)，而正常細(xì)胞很少或不表達(dá)的特定基因或基因的表達(dá)產(chǎn)物，形成相對(duì)或絕對(duì)靶向，最大限度地殺傷腫瘤細(xì)胞，而對(duì)正常細(xì)胞損傷很小的治療方法。近年來(lái)，乳腺癌的分子靶向治療取得了令人矚目的進(jìn)展。針對(duì) Her-2/neu 基因研發(fā)的單克隆抗體藥物Herceptin 已取得了巨大的成功，這更加推動(dòng)了人們對(duì)腫瘤細(xì)胞的分子調(diào)控和靶向新藥研究力度。

　　靶向治療是利用腫瘤細(xì)胞可以表達(dá)，而正常細(xì)胞很少或不表達(dá)的特定基因或基因的表達(dá)產(chǎn)物，形成相對(duì)或絕對(duì)靶向，最大限度地殺傷腫瘤細(xì)胞，而對(duì)正常細(xì)胞損傷很小的治療方法。乳腺癌分子靶向治療是指針對(duì)乳腺癌發(fā)生、發(fā)展有關(guān)的癌基因及其相關(guān)表達(dá)產(chǎn)物進(jìn)行治療。用于治療乳腺癌的分子靶向藥物通過阻斷腫瘤細(xì)胞或相關(guān)細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，來(lái)控制細(xì)胞基因表達(dá)的改變，而產(chǎn)生抑制或殺死腫瘤細(xì)胞。乳腺癌分子靶向治療是近年來(lái)最為活躍的研究領(lǐng)域之一，取得了令人矚目的進(jìn)展。

　　大約有20%~30%的乳腺癌患者有HER-2的過度表達(dá)現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)，在Her-2過度表達(dá)或者基因擴(kuò)增的乳腺癌患者中, 通常有較高的腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。這種復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)一般在術(shù)后3～4 年間發(fā)生。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn), 這種高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與Her-2的生物學(xué)行為有密切的關(guān)系,當(dāng)乳腺癌患者手術(shù)時(shí)，多數(shù)腫瘤細(xì)胞并不處于快速增生期, 術(shù)后的傷口愈合過程, 誘導(dǎo)機(jī)體大量釋放表皮生長(zhǎng)因子, 這些因子強(qiáng)烈刺激術(shù)后殘留的Her-2過度表達(dá)致使乳腺癌細(xì)胞的大量增殖。若是伴有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者受到這種刺激的作用, 就表現(xiàn)為較早的腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

生物治療是繼手術(shù)、化療、放療的第四大乳腺癌治療模式，而分子靶向藥物的出現(xiàn)和臨床的廣泛應(yīng)用，使得生物治療在乳腺癌綜合治療中發(fā)揮了更加重要的作用。分子靶向治療將是未來(lái)乳腺癌基礎(chǔ)和臨床研究的重點(diǎn)，將改變我們治療乳腺癌的臨床模式，為乳腺癌患者帶來(lái)福音。

為考察拉帕替尼與卡培他濱聯(lián)合治療乳腺癌的有效性及安全性的三期臨床試驗(yàn)中，入選患者HER2過度表達(dá)，為晚期或轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，蒽環(huán)類抗生素、紫杉烷類及曲妥單抗無(wú)效的患者。患者隨機(jī)給與拉帕替尼1 250 mg，每日1次，且在第1～14天每天給予2 500 mg/m2，21 d一循環(huán)。終末點(diǎn)為腫瘤進(jìn)展時(shí)間，399名患者參加了試驗(yàn)，平均年齡為53歲，14%患者年齡超過65歲，91%為白種人，97%為四期乳腺癌，48%的患者雌激素受體陽(yáng)性或孕酮陽(yáng)性，95%為ErbB2 IHC 3陽(yáng)性IHC 2陽(yáng)性（熒光素原位雜交法確認(rèn)），95%患者經(jīng)過蒽環(huán)類抗生素、紫杉烷類及曲妥單抗治療。4個(gè)月后拉帕替尼與卡培他濱聯(lián)合治療組與單用卡培他濱的腫瘤進(jìn)展時(shí)間分別為27.1和18.6周。67名轉(zhuǎn)移實(shí)體瘤患者，拉帕替尼治療8周，發(fā)現(xiàn)對(duì)曲妥單抗耐藥的患者有效，能延長(zhǎng)患者腫瘤進(jìn)展時(shí)間。臨床試驗(yàn)中，拉帕替尼劑量每日1 800 mg，患者耐受性良好，對(duì)各種實(shí)體腫瘤有效，包括乳腺癌及頭頸部癌癥。在于5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣及依立替康合用治療腫瘤的試驗(yàn)中，25名患者口服拉帕替尼，同時(shí)給與靜脈注射上述三種藥物，與傳統(tǒng)化療相比藥物劑量降低40%，19名可評(píng)價(jià)患者中，4名有部分反應(yīng)，9名疾病處于穩(wěn)定狀態(tài)。在對(duì)惡性唾液腺瘤的研究中，拉帕替尼能延長(zhǎng)患者腫瘤穩(wěn)定期6個(gè)月以上，且患者耐受性好。　

相關(guān)臨床試驗(yàn)：

　　I 期試驗(yàn)：

　　雙重EGFR激酶抑制劑Lapatinib可誘導(dǎo)約半數(shù)參加I 期研究的晚期難治性實(shí)體瘤患者出現(xiàn)部分反應(yīng)或疾病穩(wěn)定。藥物相對(duì)無(wú)毒性。

　　研究人員治療了67例表達(dá)ErbB1和/或過表達(dá)ErbB2的患者，隨機(jī)指定他們服用5種劑量的lapatinib (每日500至1600 mg)之一。在起始21天的試驗(yàn)期之后，繼續(xù)進(jìn)行治療直到患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展、治療毒性或退出試驗(yàn)。研究結(jié)果發(fā)表于2005年8月10日的《臨床腫瘤學(xué)雜志》（J Clin Oncol 2005;23:5305-5313）上。

　　作者指出，藥物普遍耐受良好，有44例患者發(fā)生了藥物相關(guān)性不良事件，大多數(shù)為1或2級(jí)腹瀉、皮疹、惡心和疲勞。有5例3級(jí)不良事件（腹痛、皮疹、腹瀉和胃食管反流病），但無(wú)藥物相關(guān)的4級(jí)不良事件或死亡。2例患者中斷治療。在59例評(píng)估疾病狀況的患者中，4例患者有部分反應(yīng)，24例病情穩(wěn)定。每日650至1600 mg 劑量均可觀察到臨床活性。12例患者接受lapatinib治療至少6個(gè)月，4例1年以上。

　　Ⅱ期試驗(yàn)：EGF103009為lapatinib治療復(fù)發(fā)和(或)耐受的炎性乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn),34例患者接受lapatinib 1500 mg/d治療,22例可以評(píng)價(jià)療效,17例接受病理活檢。結(jié)果顯示,HER-2 2/3(+)IHC/FISH(+)組11例中8例獲臨床緩,HER-1(+)/ErbB2(-)組無(wú)一例緩解。研究初步說明,lapatinib對(duì)HER-2陽(yáng)性炎性乳腺癌的療效突出。

　　另一項(xiàng)試驗(yàn)將lapatinib作為乳腺癌患者應(yīng)用曲妥珠單抗(赫賽汀)治療過程中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的解救治療,共入組39例患者,結(jié)果顯示,盡管進(jìn)行全身療效評(píng)價(jià)時(shí),僅2例獲部分緩解(PR),5例穩(wěn)定(SD)≥16 周,但對(duì)20例腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行RECIST標(biāo)準(zhǔn)的療效分析發(fā)現(xiàn),5例患者腦轉(zhuǎn)移瘤體積縮小≥30%,3 例腫瘤體積縮小15%~30%。Lapatinib主要不良反應(yīng)是腹瀉和疲勞。該研究表明,lapatinib能夠透過血腦屏障,對(duì)HER-2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移療效肯定。

Ⅲ期試驗(yàn)：（2006年ASCO年會(huì)報(bào)道）一項(xiàng)國(guó)際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，lapatinib聯(lián)合卡培他濱治療可提高晚期乳腺癌患者的療效。該研究納入321例HER-2/neu過表達(dá)的晚期乳腺癌患者，隨機(jī)分為lapatinib聯(lián)合卡培他濱組和卡培他濱單藥組，兩組中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間。

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