拉帕替尼(Lapatinib)：晚期乳腺癌分子靶向治療新藥

導讀：乳腺癌是一種嚴重影響婦女身心健康甚至危及生命的最常見的惡性腫瘤之一，男性也會發生乳腺癌。乳腺癌常用治療方法有手術、放化療、內分泌治療、中醫藥治療相結合的綜合治療方式。目前，分子靶向治療也通入常規治療范疇。乳腺癌的發病日趨年輕化，發病率有上升趨勢，年輕女性要重視自己的乳房健康。了解和掌握防癌知識，認真做好自我檢查，定期體檢是防治乳腺癌的有效手段。如早發現、早治療，約90%乳腺癌患者可達治愈。

分子靶向藥物拉帕替尼（Lapatinib）——進展
 
 分子靶向藥物拉帕替尼（Lapatinib）——晚期乳腺癌患者的新選擇
在全球范圍內，乳腺癌是婦女惡性腫瘤中最常見的一種。據統計，2002年世界范圍內乳腺癌的發病人數為1,115,129人，死亡人數為410,712人。在中國，新診斷為乳腺癌的患者數已增至126,227人，死亡人數為36,630。近20年來，針對早期乳腺癌通過手術治療結合輔助化療和激素治療等綜合療法已成功減少乳腺癌的復發率和死亡率，但對于轉移性乳腺癌現在仍缺乏有效的治療方法。對于轉移性乳腺癌患者的總體生存期及病情緩解狀況，聯合化療方案較單藥序貫治療無明確的優勢，但是，單藥化療合并新靶點治療藥物較傳統的細胞毒藥物化療方案有更好的治療效果。
HER基因家族成研究熱點
　　人ErbB受體屬于I型受體酪氨酸激酶(TK)家族。包括ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4)。癌癥患者ErbB-1(EGFR)和ErbB-2(HER-2)受體通常過度表達或發生其它改變。目前已知人類表皮生長因子受體-2(ErbB-2、HER-2)是目前認識較為清楚的與乳腺癌關系密切的人類癌基因，它在乳腺癌中的高表達往往預示著易有淋巴結轉移和腫瘤分化差，預后不佳。隨著對HER-2研究的深入，它已經成為乳腺癌特異性治療的靶分子之一。

　　拉帕替尼(Lapatinib)是可逆的酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性。其作用的機理為抑制細胞內的EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-2)的ATP位點阻止腫瘤細胞磷酸化和激活，通過EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-1)的同質和異質二聚體阻斷下調信號。

多受體靶向治療降低腫瘤轉移和復發
　　越來越多的證據表明，與單受體靶位治療相比，使用抗體或小分子抑制劑的多受體靶向治療可能是更有效的治療策略。例如，酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼(易瑞沙)合并曲妥珠單抗對ErbB2過度表達的人乳腺癌SKBR-3細胞系和BT-474細胞系凋亡的誘導作用強于單一抑制劑。

　　另外，Lapatinib對轉化生長因子激活的結腸癌細胞顯示出比ErbB1或ErbB2的單一抑制劑更強的抑制作用。這些數據表明ErbB1與ErbB2的雙重抑制劑可能較單一抑制劑具有更好的治療效果。

　　2006年ASCO(美國臨床腫瘤學會)年會上，公布了Lapatinib聯合希羅達比較希羅達單藥治療復發性晚期或轉移性乳腺癌的研究結果：其兩項主要觀察指標疾病進展時間(TTP)和無疾病進展時間(PFS)有顯著的療效，其中中位TTP延長87.3%，中位PFS延長106.1%，說明Lapatinib對轉移性乳腺癌患者有明顯療效，能顯著改善患者的生存時間。同時觀察到的Lapatinib副作用主要為皮疹和腹瀉，無明顯的血液系統毒副作用。

　　Lapatinib由英國葛蘭素史克公司研發，國外臨床結果表明該藥明顯改善乳癌病人的緩解率和生存期。廣州、北京、上海等全國20余家三甲醫院正在參加Lapatinib治療伴有HER-2陽性轉移性乳腺癌病人的臨床研究。該研究已獲國家藥監局和倫理委員會批準，預計整個研究時間3年，入組病人將采用Lapatinib聯合紫杉類治療與單用紫杉類抗癌藥進行比較，觀察其療效。

　　凡18歲以上，經乳腺癌根治術及輔助化療后復發轉移的患者，如其未曾接受任何化療同時存在可評估病灶，均有機會參加該研究。經篩選合格后，參加本項研究者的治療藥物及相關檢查費用將由申辦單位支付。 
 
 Lapatinib單藥治療復發/難治性炎性乳癌(IBC)的II期研究試驗
 Lapatinib是一個針對ErbB1/ErbB2酪氨酸激酶的、口服的小分子化合物。臨床前資料和I期臨床研究表明，有部分IBC患者可能對lapatinib治療特別敏感。為了確認這些初期的觀察結果并識別能預測IBC敏感性的腫瘤特征，作者啟動了EGF103009臨床研究。

　　研究中根據腫瘤活檢分析結果，把復發/難治性IBC患者分為A組(ErbB2過表達：IHC　2～3+ /FISH+)或B組(ErbB1 +/ErbB2無過表達)，兩組患者均接受lapatinib (1500mg/天)治療。如果出現腫瘤CR/PR，在56天時記錄臨床緩解情況，在84天時進行療效確認，此后每8周1次。根據RECIST標準以及皮膚病變的緩解情況評價靶病灶。治療前對腫瘤活檢組織中ErbB2，p-ErbB2，ErbB1，p-ErbB3，IGF-IR，PTEN，ER/PR，E-cadherin，β-catenin以及Rho B/C的表達進行IHC定量分析。入組的34例患者中，22例患者取得臨床緩解，其中17例患者有活檢分析(A組11例，B組6例)。根據RECIST標準和皮膚病變情況，A組11例中有8例(72%)患者對lapatinib有效，而B組中患者均無效。所有有效的患者(i) ErbB2 (IHC 2～3+ 或FISH+)過表達，(ii) p-ErbB2 (2～3+)表達增高，(iii) IGF-IR協同表達，以及(iv)表達活化的p-ErbB3。PTEN的狀況并不影響lapatinib的療效。治療過程中出現的一般是1/2度的皮膚和胃腸道毒性，有1例3度心臟毒性的患者退出了研究。

　　研究認為，ErbB2過表達能預測IBC患者對lapatinib的療效。ErbB2、p-ErbB2表達增高以及IGF-IR協同表達能預測復發/難治性IBC患者對lapatinib單藥的療效。這一事實表明根據生物學而非組織學特點選擇患者進行治療的重要性，這將有助于在乳癌中發揮ErbB激酶抑制劑的最佳療效。[2006 ASCO年會Abstract No：502，作者N. L. Spector等]

 拉帕替尼泊Lapatinib可使晚期轉移性癌患者的病情穩定
研究人員報告，雙重egfr激酶抑制劑lapatinib可誘導約半數參加i 期研究的晚期難治性實體瘤患者出現部分反應或疾病穩定。藥物相對無毒性。
　　lapatinib (gw572016, glaxosmithkline)可逆地抑制erbb1和erbb2酪氨酸激酶。研究負責人howard a. burris iii博士及其同事指出，靶向erbb1或erbb2的藥物已經顯示了臨床功效，提示erbb2和erbb1同時抑制是一種引人注目的治療策略。
　　研究人員治療了67例表達erbb1和/或過表達erbb2的患者，隨機指定他們服用5種劑量的lapatinib (每日500至1600 mg)之一。在起始21天的試驗期之后，繼續進行治療直到患者出現疾病進展、治療毒性或退出試驗。研究結果發表于8月10日的《臨床腫瘤學雜志》（j clin oncol 2005;23:5305-5313）上。
　　作者指出，藥物普遍耐受良好，有44例患者發生了藥物相關性不良事件，大多數為1或2級腹瀉、皮疹、惡心和疲勞。有5例3級不良事件（腹痛、皮疹、腹瀉和胃食管反流病），但無藥物相關的4級不良事件或死亡。2例患者中斷治療。在59例評估疾病狀況的患者中，4例患者有部分反應，24例病情穩定。每日650至1600 mg 劑量均可觀察到臨床活性。12例患者接受lapatinib治療至少6個月，4例1年以上。
　　burris博士的研究組指出，藥物治療后反應者和無反應者之間無顯著差別，提示反應者和無反應者之間的差別可能在于腫瘤固有的生物學狀況。

 Lapatinib——新型的乳腺癌雙靶向治療藥物
人ErbB 受體家族可以調控多個細胞信號途徑，從而影響細胞生長、增殖以及細胞程序性死亡或凋亡。ErbB 受體突變或過量表達與包括乳腺癌在內的多種腫瘤的發生、發展、浸潤和轉移相關，且此類患者預后較差。因此以調節ErbB 受體表達水平為目的多種腫瘤治療策略已成為腫瘤藥物開發的熱點。
乳腺癌是在全球女性最常見的一種惡性腫瘤，也是女性的第一大癌癥死因。乳腺癌患者EGFR 和ErbB2 基因擴增和/ 或受體過量表達與疾病進展加快，生存期縮短相關。抗ErbB2 MoAb 的曲妥珠單抗是第一個獲準上市的ErbB2 靶向的藥物，它與化療聯合治療ErbB2過量表達的晚期乳腺癌顯示了顯著的抗腫瘤活性并可以明顯延長生存期。然而，曲妥珠單抗并不是對所有ErbB2 表達過量的乳腺癌患者都有效，究其原因可能是因為有些患者對該藥存在著耐藥性。
Lapatinib 是第一個可以同時阻抑EGFR(ErbB1) 和HER2(ErbB2) 受體的酪氨酸激酶，且每日只需口服一次的分子靶向藥物。2007 年3月13 日，美國食品藥品管理局(FDA) 批準Lapatinib 和希羅達®( 卡培他濱) 聯用治療HER2(ErbB2) 過度表達且經蒽環類藥物、紫杉醇和曲妥珠單抗治療過的晚期或者轉移性乳腺癌患者。該項批準是基于一項大型全球多中心、隨機對照的三期臨床試驗。該試驗入組了399 名患者，隨機分組分別接受Lapatinib 聯合希羅達或單用希羅達治療。聯合治療組患者疾病進展時間為8.4 月，而單藥組為4.4月。兩組間的差別有明顯的統計學意義，其風險率(Hazard Ratio) 為0.49(95% CI: 0.34-0.71，P <0.001)，表明聯合用藥組患者的疾病進展風險比對照組降低了51%。兩組患者因副作用而導致停藥的幾率類似，聯合治療組最常見的副作用包括腹瀉、手足綜合征、惡心、皰疹、嘔吐和疲勞。198 名患者接受聯合用藥，僅3 例患者出現無癥狀(2 級) 的左心室射血分數(LVEF) 下降，1 例出現有癥狀(3 級)LVEF 下降。
有關lapatinib 更多的臨床研究正在全球范圍內進行，旨在探索該藥在乳腺癌其他治療階段以及其他癌癥治療中的療效。目前，一項以注冊為目的、評價Lapatinib 與紫杉醇聯合一線治療晚期轉移性乳腺癌的療效和安全性的大型國際多中心合作研究正在中國開展，該試驗已在北京、上海、廣州等13 個城市的20 余家腫瘤研究機構開展。此外，Lapatinib 用于早期乳腺癌患者的預防術后復發的研究、用于晚期轉移性乳腺癌患者的二線治療及用于其他腫瘤患者如胃癌、腎癌的研究也將陸續在中國開展。

 I/II期臨床試驗證實Lapatinib治療晚期乳腺癌有效
lapatinib是一個口服的、可逆性的egfr/erbb2酪氨酸激酶抑制劑。i/ii期臨床試驗證實lapatinib治療晚期乳腺癌有效。這是作者報告隨機開放性iii期臨床試驗(egf20001)的第一個結果，該試驗比較免疫組化有egfr/erbb2表達的轉移性腎癌(rcc)接受lapatinib和激素治療(ht)的療效。觀察的主要終點指標是腫瘤進展時間(ttp)和總生存(os)。
    一線細胞因子治療失敗的晚期rcc患者，根據kps功能狀態評分和轉移灶數目進行分層隨機接受lapatinib 1250mg每日1次口服或ht。主要的療效終點指標是ttp。在雙側5%顯著意義水平上，90%統計效力可以檢測到ttp增加50%(如4月vs.6月)。全部患者的影像掃描資料由獨立的影像閱片負責解釋。截至ttp分析時，隨機入組了417例患者，報告了298例ttp事件。兩組間的人口學和基線時特征相似，收集結果如下：中位年齡61 歲，iv期占97%，kps 90-100分占59%，轉移灶>2個占49%，曾行腎切除術占94%，先前ifn治療占64%。試驗中，未觀察到預期以外的毒性，lapatinib 和ht藥物相關的ae(各個級別)包括皮疹(44%vs.3%)、腹瀉(40% vs.3%)。lapatinib 和ht的中位ttp分別是15.3周和15.4周，(風險比hr=0.94; p=0.60)，中位生存期分別是46.9周和43.1周(hr=0.88; p=0.29)。在241例egfr過表達(免疫組化3+)的患者中，lapatinib和ht的中位ttp分別是15.1周和10.9周(hr=0.76; p=0.06), 中位生存期分別是46.0和37.9周(hr=0.69; p=0.02)。這些結果已經經cox回歸分析證明，免疫熒光原位雜交(fish)檢查的評價正在進行中。
    研究認為，與激素治療相比，lapatinib作為egfr/erbb2的雙重靶點抑制劑治療復治的egfr過表達的晚期rcc患者能明顯延長患者的總生存。[2006asco abstract no：4502，作者a. ravaud等]
 


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