國際抗腫瘤新藥開發研究進展

來源：新特藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2007/11/14 16:13:00

從2003年起，全球死于癌癥的總人數70多年來首次出現下降的趨勢，象乳腺癌、宮頸癌和結直腸癌等這些常見腫瘤，在得到及早發現和根據最佳證據治療時可以獲得很高的治愈率。而今，抗腫瘤藥物的研發與上市速度明顯加快，基因靶向治療藥物屹然成為最耀眼的“明星”。

　癌癥的發生是一個慢性過程，從正常到非典型性增生，再到癌變，一系列的變化過程中，基因和細胞因子在很多環節上有調控作用，針對這些環節開發預防藥物，也是抗腫瘤藥物的一個研究方向。人類經過幾十年來的不懈努力，對惡性腫瘤的藥物治療已有了巨大的進步。現代科學，特別是生命科學的迅猛發展，正在逐步揭示惡性腫瘤的發生本質，抗腫瘤藥物研究已進入一個新的階段。靶向治療、基因治療等藥物的研究成功，表明繼續尋找有新作用機制及獨特化學結構的細胞毒藥物仍有重要意義。新型抗腫瘤藥物如生長因子抑制劑、腫瘤血管生成抑制劑、生物反應調節劑、腫瘤耐藥逆轉劑、端粒酶抑制劑等有著良好的研究開發前景，將使惡性腫瘤的治療從治標走向治本。

由于新的抗腫瘤藥物不斷涌現和治療癌癥的技術不斷改進和提高，根據美國衛生統計中心（NCHS）的報告，從2003年起，死于癌癥的總人數70多年來首次出現下降的趨勢，象乳腺癌、宮頸癌和結直腸癌等，在得到及早發現和根據最佳證據治療時可以獲得很高的治愈率。據最新調查，2006年全球有646個治療或預防多種癌癥的新藥正處在開發階段。在這些正在開發的抗腫瘤新藥中，許多是采用高新技術以新途徑治療癌癥。而有些則是探索現有藥品的新方法用于治療癌癥。例如，美國惠氏制藥公司開發的用于治療腎癌的新藥temsirolimus(CCI-779，Torisel)與標準治療藥物干擾素相比，可使腎癌患者的存活期從7個月延長到11個月，由英國葛蘭素·史克制藥公司開發的拉帕替尼（Latinib,Tykerb）主要用于治療乳腺癌、頭頸癌和腎癌等多種實體瘤。試驗表明，拉帕替尼能夠抑制對包括曲妥珠單抗（trastuzumab,Herceptin）等抗腫瘤藥無效患者的腫瘤生長。該公司于2006年9月19日向美國FDA遞交了關于拉帕替尼與卡培他濱（capecitabine,Xeloda）合用治療晚期或轉移性乳腺癌的新藥上市申請；2006年10月9日，該公司又向歐洲藥品評價局（EMEA）人用藥品委員長（CHMP）遞交關于拉帕替尼的上市授權申請。2007年3月17日，上述申請已獲FDA批準。此外，癌癥疫苗也是有效的治療制劑，其開發研究不斷取得新進展。

在對目前國際上抗腫瘤新藥開發研究的現狀及2006年處于臨床研究階段的約650個抗腫瘤新藥進行歸納和概括性介紹,并與2005年的抗腫瘤新藥研究情況進行對比分析（重點對治療腦腫瘤、乳腺癌、結直腸癌、肝癌、肺癌、胃癌、鼻咽癌等新藥的開發情況進行了分析和介紹）。相對于2005年的399個抗腫瘤新藥，2006年在開發研究中的新藥品種數量明顯增加，增長率為61.91%。

1抗腫瘤新藥明顯增加

杜海洲等報道的2005年有399個抗腫瘤新藥相比，2006年開發中的抗腫瘤新藥增長了61.91%，達646個，按照治療疾病共分為23個大類，具體各類藥的數量和增長情況見表1。

表1 2005-2006年開發中的各類抗腫瘤新藥數量：

類別數量/個增長率	類別數量/個增長率
2005 2006 %	2005 2006 %
膀胱癌 6 11 83.33 腦腫瘤 25 37 48.00 乳腺癌 49 79 61.12 宮頸癌 13 16 23.08 結直腸癌 35 66 88.57 頭頸癌 15 25 66.67 腎癌 26 37 42.31 白血病 52 89 71.15 肝癌 13 23 76.92 肺癌 62 96 54.84 淋巴瘤 51 54 5.88 多發性骨髓瘤 20 31 55.00	多發性神經細胞瘤 3 31 933.33 卵巢癌 21 36 71.43 胰腺癌 25 42 68.00 前列腺癌 50 79 58.00 肉瘤 8 10 25.00 皮膚癌 39 46 17.95 實體瘤 85 145 70.59 胃癌 15 17 13.33 與腫瘤想關的疾病 24 39 62.50 其他癌癥 24 51 112.5 非特異性腫瘤 25 97 288.00

從表1可見，2006年增長最快的是治療多發性神經細胞瘤的新藥,2005年共為3個，到2006年猛增到31個。這些抗腫瘤新藥有些在正處于臨床試驗階段，有些是制藥公司將已獲得批準的藥品用于治療其他癌癥，FDA正在對其進行審批之中。例如，挪威PhotoCure制藥公司( Photocure ASA) 開發的用于診斷膀胱癌的新藥hexaminolevulinate ( Hexvix) 繼2004年9月在瑞典批準上市之后，于2005年3月又獲得在歐洲其他26國上市的批準，但FDA則仍在對該制劑進行審批之中。在這646個抗腫瘤新藥中，用于治療實體瘤新藥品種最多，多達145個，比2005年增長了70.59%；其次為治療肺癌的新藥，達96個，比2005年增長了54.84%。

2．治療不同類型腫瘤的新藥

2．1 腦腫瘤 盡管患腦腫瘤的患者相對較少，但由于該病是一種可將癌細胞擴散到整個腦和脊髓的高度侵襲性腫瘤，所以是最難以治療的腫瘤之一，且是致命的，有1/3的腦腫瘤患者的存活超過5年。在2006年開發的37個抗腦腫瘤的新藥中最具有開發前景的新藥是美國TransMolecular, Inc.開發的¹³¹ I-TM-601。該制劑是一種含有衍生于蝎毒素的合成氯毒素（chlorotoxin, Cltx）的放射性藥物。蝎毒素或TM-601能與神經膠質瘤細胞發生特異性相互作用，并抑制其侵襲與轉移。目前正在多個醫學中心或醫院對復發性高級別的神經膠質瘤患者用公開標明的大劑量¹³¹ I-TM-601進行Ⅱ期臨床試驗，并且美國FDA已將該制劑作為罕用藥物（Orphan Drug）列入快速通道藥物開發計劃（Fast Track Drug Development Programs）。

2．2 乳腺癌 乳腺癌是目前女性癌癥患者死亡的第二大原因（第一位為肺癌）。近年來，我國乳腺癌發病率明顯上升，且其發病年齡呈“年輕化”趨勢。美國癌癥學會（ACS）估計，2007年美國約有178480例女性患侵襲性乳腺癌（Ⅰ~Ⅵ）；有62030例女性患原位乳腺癌。除了女性患乳腺癌之外，男性也有患乳腺癌的危險，2007年美國約有2030例男性患乳腺癌。2006年處在開發階段的抗腫瘤新藥中，有79個為治療乳腺癌的新藥，其中有41個已進入Ⅱ期臨床試驗，有19個已進入Ⅲ期臨床試驗或已向FDA遞交了新藥申請。例如美國Genentech Inc .開發的曲妥珠單抗（trastuzumab,Her-ceptin）,是美國FDA早在1998年9月就已批準的治療轉移性乳腺癌的第一個生物制劑，2006年11月16日，FDA又批準該藥與多柔比星、環磷酰胺和紫杉醇等合用或作為輔助用藥治療HER2陽性、結節陽性的乳腺癌等。

2．3 結直腸癌 結直腸癌是50歲及以上男性和女性共患的第3大病癥。2006年處在開發階段的66個抗結直腸癌的新藥中，33個處在Ⅱ期臨床階段，16個處在Ⅲ期臨床試驗階段或遞交新藥申請。例第一個全人單抗—帕木單抗，已于2006年9月27日獲FDA批準。該制劑可有效抑制腫瘤的生長，并在某些情況下能夠縮小腫瘤的體積。另一種治療結直腸癌的有開發前景的新藥是美國Adven-trx Pharmaceuticals Inc. 開發的基于葉酸的生物調節藥物——CoFactorr^TM（ANX-510），該制劑是一種新型葉酸，通過將稱作5-氟脫氧尿苷單磷酸（FdUMP）的5-氟尿嘧啶（5-FU）代謝物與胸苷酸合酶（TS）穩定結合，能夠直接釋放葉酸的活性來增強5-FU的活性，降低其相關毒性并抑制腫瘤的生長。

2．4 肝癌原發性肝癌為我國常見惡性腫瘤之一。新藥索拉非尼（Nexavar/ >Sorafenib）該制劑最初是用于治療晚期腎癌的新藥，它是靶向腫瘤細胞和腫瘤血管系統的多激酶抑制劑，于2005年12月獲得FDA批準，于2006年6月14日FDA又同意將制劑作為治療轉移性肝細胞癌或肝癌的藥物進入快速通道審批，對索拉非尼治療晚期肝細胞癌或肝發性肝癌的一項關鍵性Ⅲ期臨床試驗數據審查后得出結論，索拉非尼組患者的整體存活率明顯高于安慰劑組，該試驗已達到了預期主要目標。

臨床常見腫瘤基因、靶向治療新藥表：

商品名	通用名	類別		靶點	適應癥	規格	參考價	生產商
易瑞沙	吉非替尼	生物靶向治療	小份子化合物	EGFR	晚期NSCLC	250MG×10粒/盒	5260元(具體價格以門店價格為準)	英國阿斯利康
特羅凱	鹽酸厄洛替尼			EGFR	晚期NSCLC	150MG×30粒/瓶	19800元(具體價格以門店價格為準)	羅氏
多吉美	甲苯磺酸索拉非尼			多激酶	晚期腎癌	200mg*60片/盒	25192元(具體價格以門店價格為準)	德國拜爾
格列衛	甲磺酸伊馬替尼			費染色體	慢粒CML	100mg×120粒/盒	25500元(具體價格以門店價格為準)	諾華
赫賽汀	曲妥珠單抗		大份子單克隆抗體	HER2	乳腺癌	440mg:500ml/盒	25800元(具體價格以門店價格為準)	羅氏
愛必妥	西妥昔單抗			EGFR	晚期直，結腸癌	100mg：50ml/盒	4698元(具體價格以門店價格為準)	默克
美羅華	利妥昔單抗			CD-20	淋巴瘤	500MG/瓶	18900元(具體價格以門店價格為準)	美國羅氏
萬珂	硼替佐米注射液			26S蛋白酶體	多發性骨髓瘤	3.5mg：100ml /瓶	13635元(具體價格以門店價格為準)	西安楊森
坎帕斯	阿侖單抗				B細胞CLL和移植	1ml×3支/盒	22000元(具體價格以門店價格為準)	德國先靈
阿瓦斯汀	貝伐單抗			vEGFR	晚期直，結腸癌	100mg：4ml/盒	6000元(具體價格以門店價格為準)	羅氏
阿瓦斯汀	貝伐單抗			vEGFR	晚期直，結腸癌	400mg：16ml/盒	21000元(具體價格以門店價格為準)	羅氏
麥羅塔	CD-33			CD-33	急性骨髓白血病	5mg/支	23500元(具體價格以門店價格為準)	美國惠氏
恩度	重組人血管內皮抑制素			血管內皮	晚期NSCLC	3ml:15mg/支	1066元(具體價格以門店價格為準)	山東煙臺麥得津
維達扎	阿扎胞苷	化學治療		抗代謝	骨髓增生異常綜合征(ＭＤＳ)	100mg/支	8500元(具體價格以門店價格為準)
替吉奧膠囊		化學治療		同5-FU	胃癌	20mg*140s/盒	18800元(具體價格以門店價格為準)	日本大鵬
今又生	重組人p53腺病毒	基因治療			晚期鼻咽癌	1*10/12up	3980元(具體價格以門店價格為準)	深圳賽百諾基因
安柯瑞	重組人5型腺病毒	基因治療			晚期鼻咽癌	5*10E11vp/0.5ml	3690元(具體價格以門店價格為準)	上海三維制藥