近日，歐洲藥品管理局（EMEA）有條件地批準(zhǔn)治療Her-2陽性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌新藥拉帕替尼在歐洲上市。其與卡培他濱聯(lián)合治療Her-2過表達(dá)的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，可延長疾病進(jìn)展時間（TTP）。

　　EMEA對拉帕替尼的評價是基于EGF 100151研究的結(jié)果。研究中，患者被隨機分為拉帕替尼+卡培他濱聯(lián)合組及卡培他濱單藥組，這些患者既往接受過蒽環(huán)類、紫杉類及包含曲妥珠單抗治療方案的治療。

　　結(jié)果顯示，研究者評估的聯(lián)合組和單藥組的TTP分別為23.9周和18.3周（HR=0.72，P=0.00762）。獨立評審委員會的評估中，差異同樣顯著（HR=0.57，P=0.00013）。

　　聯(lián)合組最常見的不良事件為輕中度胃腸道反應(yīng)（腹瀉、惡心和嘔吐）或皮膚癥狀（皮疹和手足綜合征），且與單藥組相比，沒有顯著性差異。在拉帕替尼治療前及治療期間，還應(yīng)注意評估患者的左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

　　比利時Jules Bordet研究院的Piccart教授指出，對整個歐盟中符合治療條件的Her-2陽性乳腺癌患者來說，拉帕替尼在歐洲的上市是個好消息。在歐洲，每年有成千上萬的婦女被診斷為Her-2陽性乳腺癌，其比Her-2陰性患者有更高的疾病進(jìn)展和死亡的風(fēng)險，而拉帕替尼為這類患者的治療提供了新的選擇。

　　拉帕替尼：ErbB2陽性乳腺癌靶向治療的新策略
　　表皮生長因子受體（ErbB）家族在多種實體瘤的發(fā)生與發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，是腫瘤治療的重要靶點。其中，ErbB2（又稱HER2）過度表達(dá)與乳腺癌的不良預(yù)后密切相關(guān)。抗ErbB2靶向治療已成為乳腺癌治療的重要組成部分。

　　如何更全面地阻斷ErbB2受體，如何在保證療效的同時，降低不良反應(yīng)并提高給藥方便性，如何在治療原發(fā)灶的同時兼顧腦轉(zhuǎn)移灶，這些問題一直是廣大腫瘤臨床工作者共同關(guān)注的熱點。本屆中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會（CSCO）年會的“抗ErbB家族靶向治療策略探索專題論壇”由沈鎮(zhèn)宙、江澤飛教授擔(dān)任會議主席，來自內(nèi)地及港臺的多位專家對ErbB2陽性乳腺癌靶向治療的新策略進(jìn)行了深入探討。現(xiàn)擷取精要內(nèi)容與讀者分享。

　　拉帕替尼：“胞內(nèi)雙靶點”克服傳統(tǒng)治療耐藥
　　香港大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院蔡清教授指出，傳統(tǒng)抗ErbB2治療是通過單克隆抗體與ErbB2受體胞外結(jié)合域進(jìn)行特異結(jié)合，抑制ErbB2同源二聚化，達(dá)到阻斷下游信號傳導(dǎo)的目的。但這種方法對于缺乏細(xì)胞外配體結(jié)合域的受體（P95ErbB2）以及ErbB2異源二聚體（ErbB2/ErbB3、ErB1/ErbB 2、ErB1/ ErbB3）無效。

　　新型小分子酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼能進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，直接與ErbB2和ErbB1受體的胞內(nèi)酪氨酸激酶位點結(jié)合，阻斷受體磷酸化，抑制下游信號傳導(dǎo)。由于拉帕替尼具有“胞內(nèi)雙靶點”的特殊作用機制，對于P95ErbB2表達(dá)的腫瘤同樣能夠發(fā)揮抗瘤活性，而且在阻斷ErbB2同源二聚化的同時還能阻斷多種異源二聚體。由此可見，全新的作用機制決定了拉帕替尼能更為全面地阻斷ErbB2受體信號傳導(dǎo)通路。

　　復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏教授指出，傳統(tǒng)乳腺癌抗ErbB2治療策略的原發(fā)性及獲得性耐藥較為常見。臨床前和臨床研究均已證實，P95ErbB2的表達(dá)、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）突變/磷酸酶和張力蛋白同系物（PTEN）缺失是影響曲妥珠單抗療效的重要原因。對于存在P95ErbB2表達(dá)、PI3K突變/PTEN缺失的患者，曲妥珠單抗的療效明顯下降，而由于具有胞內(nèi)阻斷和雙靶點等全新的作用機制，拉帕替尼能有效治療存在P95ErbB2表達(dá)、PI3K突變/PTEN缺失的患者。

　　拉帕替尼：至疾病進(jìn)展時間進(jìn)一步延長
　　中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院徐兵河教授介紹，一項納入399例曲妥珠單抗治療失敗的ErbB2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）患者的Ⅲ期臨床研究EGF100151顯示，拉帕替尼與卡培他濱聯(lián)用較卡培他濱單藥顯著延長患者至疾病進(jìn)展時間（TTP，27.1周對18.6周，P=0.00013），降低了疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險（HR=0.57）（圖1）。最新的生存期分析顯示，在排除交叉用藥因素后，與單用卡培他濱相比，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱表現(xiàn)出顯著的生存優(yōu)勢，總生存期顯著延長（P=0.023）（圖2）。安全性方面，絕大多數(shù)不良事件為1～3度，兩組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相似。

　　拉帕替尼在MBC一線治療中積累了大量的臨床研究數(shù)據(jù)。EGF30001研究是一項拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇作為局部晚期或MBC一線治療的Ⅲ期臨床試驗，納入580例患者。研究顯示，對于ErbB2陽性患者，聯(lián)合治療組的總緩解率（60%對36%，P=0.027）、TTP（8.1個月對5.8個月，P=0.011）、無進(jìn)展生存期（PFS，7.9個月對5.2個月，P=0.007）均顯著高于紫杉醇單藥組。這一結(jié)果說明，對于ErbB2陽性MBC一線治療，在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合拉帕替尼能顯著提高療效并降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險。

　　目前，更多拉帕替尼針對乳腺癌輔助及新輔助治療的大規(guī)模研究正在進(jìn)行。其中，ALTTO研究將全面比較拉帕替尼、曲妥珠單抗以及兩者聯(lián)合及序貫應(yīng)用在早期乳腺癌輔助治療中的療效及安全性。該研究計劃納入8000例患者，是迄今規(guī)模最大的乳腺癌輔助治療臨床研究。該研究結(jié)果將對ErbB2陽性乳腺癌患者的輔助治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

　　拉帕替尼：顯著降低ErbB2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率
　　復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胡夕春教授強調(diào)，經(jīng)曲妥珠單抗治療的ErbB2陽性MBC患者中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移的實際發(fā)生率為25%～50%，高于既往研究報道（10%～15%）及尸檢報告數(shù)據(jù)（29.6%）。

　　經(jīng)曲妥珠單抗治療的ErbB2陽性MBC患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的可能原因包括：經(jīng)治患者為ErbB2陽性，疾病本身侵襲性強；接受治療后，患者生存期延長，發(fā)生和發(fā)現(xiàn)CNS轉(zhuǎn)移的機會增加；藥物通過血腦屏障的能力有限，CNS成為了“避難所”。

　　針對以上問題，臨床除了加強早期診斷、積極治療外，小分子靶向藥物的應(yīng)用無疑是腦轉(zhuǎn)移治療的新方向。

　　現(xiàn)有臨床研究結(jié)果已初步證實，拉帕替尼對于乳腺癌CNS轉(zhuǎn)移具有潛在的預(yù)防和治療作用。EGF100151研究中，與卡培他濱單藥相比，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱在有效延長TTP的同時，還顯著降低了以腦轉(zhuǎn)移為疾病進(jìn)展首發(fā)部位的患者比例（2%對6%，P=0.045）。該結(jié)果提示，拉帕替尼對乳腺癌CNS轉(zhuǎn)移具有潛在預(yù)防作用。

　　另一項旨在評價拉帕替尼治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移療效的研究（EGF105084）則顯示，在既往接受過腦部放療和曲妥珠單抗治療失敗的患者中，采用拉帕替尼單藥治療后，7%患者CNS病灶體積縮小≥50%，19%患者CNS病灶體積縮小≥20%，提示拉帕替尼能有效治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移。

　　拉帕替尼：開創(chuàng)激素受體陽性乳腺癌治療新模式
　　臺北大學(xué)醫(yī)學(xué)院盧彥伸教授介紹了EGF30008研究的最新結(jié)果。該研究是目前最大規(guī)模探討內(nèi)分泌治療聯(lián)合抗ErbB2靶向治療在激素受體陽性MBC中療效的臨床研究。

　　該研究在全球納入1286例初治雌激素受體（ER）/孕激素受體（PR）陽性絕經(jīng)后MBC患者，隨機給予來曲唑聯(lián)合拉帕替尼或來曲唑聯(lián)合安慰劑治療。結(jié)果證實，對于ErbB2陽性和ER/PR陽性MBC患者，與來曲唑單藥相比，拉帕替尼聯(lián)合來曲唑可顯著延長PFS達(dá)6.2個月（8.2個月對3.0個月，P=0.019）。回顧TAnDEM研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與阿那曲唑單藥相比，曲妥珠單抗聯(lián)合阿那曲唑僅延長TTP2.4個月（4.8個月對2.4個月）。
這提示，拉帕替尼聯(lián)合內(nèi)分泌治療可能進(jìn)一步擴(kuò)大ErbB2和激素受體雙陽性乳腺癌患者的獲益，開創(chuàng)了雙靶點口服治療新模式。

　　專家點評：復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 胡夕春 教授
　　ErbB2與乳腺癌的不良預(yù)后密切相關(guān)，是乳腺癌治療的重要靶點。曲妥珠單抗作為首個抗ErbB2靶向藥物，與ErbB2胞外區(qū)域進(jìn)行特異性結(jié)合，抑制ErbB2同源二聚化，從而阻斷下游信號傳導(dǎo)以達(dá)到抗腫瘤作用。

　　長期以來，曲妥珠單抗一直是乳腺癌抗ErbB2治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物。然而，目前仍有很多難題亟待解決。例如，存在原（繼）發(fā)性耐藥、治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展、腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率增高、心臟毒性等。

　　拉帕替尼是一種新型口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，已在全球70多個國家和地區(qū)上市。由于具有獨特的細(xì)胞內(nèi)ErbB2/ErbB1雙靶點阻斷機制，拉帕替尼能夠克服傳統(tǒng)單克隆抗體耐藥瓶頸，在ErbB2陽性MBC一線、二線治療臨床研究中顯示能顯著延長TTP和PFS，療效令人滿意。

　　此外，拉帕替尼能較好地透過血腦屏障，對乳腺癌腦轉(zhuǎn)移具潛在的預(yù)防和治療作用。不僅如此，拉帕替尼的心臟低毒性及口服劑型等優(yōu)點使臨床抗ErbB2治療變得更為安全與方便。

　　隨著針對拉帕替尼MBC一線治療和早期乳腺癌輔助治療方面研究的進(jìn)一步開展，人們對于拉帕替尼在乳腺癌治療中的作用與地位無疑將會有更為深入的認(rèn)識與理解，乳腺癌抗ErbB治療即將迎來一個口服治療的新時代。

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