開(kāi)浦蘭左乙拉西坦在癲癇治療中的應(yīng)用進(jìn)展

    開(kāi)浦蘭左乙拉西坦（1evetiracetam）是比利時(shí)UCB公司研發(fā)的具有全新抗癲癇機(jī)制的抗癲癇藥物。與其他抗癲癇藥物相比，具有獨(dú)特的抗癲癇機(jī)制、較好的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)且高效、安全�，F(xiàn)將開(kāi)浦蘭左乙拉西坦在癲癇治療中的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。
 
1 開(kāi)浦蘭左乙拉西坦的抗癲癇作用機(jī)制

    開(kāi)浦蘭左乙拉西坦為一種乙酰吡咯烷類(lèi)化合物，分子式為C8H14N2O2。其抗癲癇機(jī)制可能為：①與腦內(nèi)突觸囊泡蛋白SV2A結(jié)合。實(shí)驗(yàn)表明腦膜及缺乏SV2A的純化小鼠突觸囊泡不與氚標(biāo)記的開(kāi)浦蘭左乙拉西坦衍生物結(jié)合，表明SV2A為開(kāi)浦蘭左乙拉西坦結(jié)合的必須條件。開(kāi)浦蘭左乙拉西坦與SV2A在腦內(nèi)有很高的親和性（但與SV2B、SV2C的作用反之），且與抑制癇性放電密切相關(guān)。②抑制海馬CA1區(qū)錐體神經(jīng)元高電壓激活的N-型鈣通道。③通過(guò)解除負(fù)性變構(gòu)劑（β-carbolines和鋅）對(duì)GABA能和甘氨酸能神經(jīng)元的抑制，間接增強(qiáng)中樞抑制作用。④阻斷大腦皮層GABA受體下調(diào)，并將下調(diào)的受體滯留于海馬而增強(qiáng)GABA對(duì)神經(jīng)元回路的抑制作用。
 

    動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明開(kāi)浦蘭左乙拉西坦不僅能控制杏仁核點(diǎn)燃大鼠驚厥發(fā)作，還可顯著持久地縮短點(diǎn)燃后放電時(shí)間。最新研究表明，開(kāi)浦蘭左乙拉西坦還可在突觸前阻斷神經(jīng)遞質(zhì)釋放，但確切機(jī)制不明，可能是通過(guò)與選擇性表達(dá)于神經(jīng)末梢突觸前膜的某種蛋白結(jié)合而發(fā)揮作用。另外，開(kāi)浦蘭左乙拉西坦可通過(guò)減少紅藻氨酸鹽-α-氨基羥甲基惡唑丙酸（AMPA）誘導(dǎo)的電流及降低微興奮性突觸后電流（mEPSCs）的幅度及頻次調(diào)節(jié)大腦皮層的AMPA受體，這可能是七抗癲癇作用的另一機(jī)制。 
  
    開(kāi)浦蘭左乙拉西坦能否起神經(jīng)保護(hù)作用方面，報(bào)道不一。Klitgaard等報(bào)道，在急性最大電休克癲癇模型和戊四唑誘導(dǎo)的急性癲癇模型中，開(kāi)浦蘭左乙拉西坦幾乎不發(fā)揮抗驚厥作用；但在毛果蕓香堿（pilocarpine）和紅藻氨酸藥物誘發(fā)的顳葉癲癇中能夠減少海馬神經(jīng)元死亡，顯示出神經(jīng)保護(hù)作用，且在大劑量時(shí)對(duì)動(dòng)物行為影響極小，說(shuō)明其特殊的抗癲癇機(jī)制和安全性。Brandt等研究表明，在自發(fā)性再發(fā)作（SRS）大鼠癲癇模型，對(duì)基底節(jié)行持續(xù)電刺激誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)后大鼠的海馬損傷和行為改變，開(kāi)浦蘭左乙拉西坦無(wú)抗癲癇或神經(jīng)保護(hù)作用，說(shuō)明其不能防止或減少腦損傷后病變的遠(yuǎn)期進(jìn)展。
 

    Gibbs通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，開(kāi)浦蘭左乙拉西坦對(duì)長(zhǎng)時(shí)間（>5h）癲癇持續(xù)狀態(tài)造成的線粒體損傷無(wú)直接保護(hù)作用，但可減少發(fā)作強(qiáng)度而保護(hù)線粒體功能。此外，Kim等報(bào)道，抗癲癇藥物可引起未成熟大腦神經(jīng)細(xì)胞凋亡，尤其在聯(lián)合用藥時(shí)。開(kāi)浦蘭左乙拉西坦，卡馬西平、托吡酯三種藥物單藥治療時(shí)未出現(xiàn)腦神經(jīng)細(xì)胞凋亡，但后兩者在與苯妥英鈉聯(lián)用時(shí)可加重苯妥莢鈉導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，開(kāi)浦蘭左乙拉西坦與卡馬西平聯(lián)用時(shí)不加重神經(jīng)細(xì)胞凋亡。表明開(kāi)浦蘭左乙拉西坦可能是通過(guò)減少發(fā)作對(duì)神經(jīng)元的損傷而對(duì)神經(jīng)細(xì)胞起保護(hù)作用，但其對(duì)嚴(yán)重腦損傷有無(wú)保護(hù)作用尚需進(jìn)一步研究。
 
2 開(kāi)浦蘭左乙拉西坦在癲癇治療中的應(yīng)用 
    2.1 癲癇部分性發(fā)作 2000年全球范圍內(nèi)開(kāi)展了3個(gè)大規(guī)模多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照開(kāi)浦蘭左乙拉西坦療效及安全性研究。參加研究的904例患者年齡14～70歲，均為難治性部分性癲癇發(fā)作，包括簡(jiǎn)單部分性、復(fù)雜部分性、繼發(fā)或不繼發(fā)全身性發(fā)作，結(jié)果顯示開(kāi)浦蘭左乙拉西坦對(duì)癲癇部分性發(fā)作具有良好的有效性和安全性。Ben-Menachem等在歐洲對(duì)癲癇部分性發(fā)作患者進(jìn)行開(kāi)浦蘭左乙拉西坦3 000 ms/d添加治療，有效率為42.1％，明顯高于安慰劑組的16.7％；轉(zhuǎn)換單藥治療的結(jié)果較基線期相比癲癇發(fā)作中位數(shù)減少73.8％，有效率為59.2％。Cereghino等對(duì)美國(guó)294例患者的研究顯示，開(kāi)浦蘭左乙拉西坦1000 mg/d和3000 mg/d組有效率分別為33.0％ 和39.8％，安慰劑組為10.8％（P<0.001）；開(kāi)浦蘭左乙拉西坦組11例發(fā)作停止，安慰劑組無(wú)發(fā)作停止病例。其采用開(kāi)浦蘭左乙拉西坦治療1 422例難治陛兒童癲癇，平均治療期399 d。治療6個(gè)月后有效率為36.1％。其中開(kāi)浦蘭左乙拉西坦與一種其他抗癲癇藥聯(lián)合治療者中19.8％的發(fā)作停止，5％在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)單藥治療無(wú)發(fā)作。 
  
    2.2 癲癇全身性發(fā)作 Grosso等對(duì)110名兒童進(jìn)行的多中心、前瞻性研究結(jié)果顯示，開(kāi)浦蘭左乙拉西坦亦可使全身性發(fā)作頻率減少。經(jīng)過(guò)7個(gè)月觀察，39％有效，9％發(fā)作停止，但部分性癲癇的有效率（58％）高于全身性發(fā)作（37％）。有學(xué)者對(duì)特發(fā)性全身性癲癇進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組研究結(jié)果顯示，每星期開(kāi)浦蘭左乙拉西坦組發(fā)作減少72.2％、對(duì)照組減少45.2％（P<0.001），強(qiáng)直陣攣發(fā)作控制比率分別為34.2％、10.7％（P<0.001），所有發(fā)作形式減少總比例分別為24.1％、8.3％（P<0.005）。認(rèn)為開(kāi)浦蘭左乙拉西坦是一種安全而且有效的添加治療，對(duì)難控制的全身強(qiáng)直陣攣有效。Sharpe報(bào)道開(kāi)浦蘭左乙拉西坦單藥治療30例青少年肌陣攣癲癇，24例發(fā)作停止，2例發(fā)作明顯減少，認(rèn)為對(duì)青少年肌陣攣癲癇開(kāi)浦蘭左乙拉西坦可作為一線藥物。開(kāi)浦蘭左乙拉西坦對(duì)失神發(fā)作、新生兒癲癇亦有明顯療效。

  
    2.3 繼發(fā)性癲癇或癲癇伴有腦內(nèi)病變 開(kāi)浦蘭左乙拉西坦對(duì)有機(jī)酸尿癥的難治性癲癇、合并蛛網(wǎng)膜囊腫的復(fù)雜部分性癲癇、腦癱合并癲癇持續(xù)狀態(tài)、急性腦損傷繼發(fā)癲癇或預(yù)防驚厥發(fā)作、腦轉(zhuǎn)移瘤繼發(fā)癲癇、結(jié)節(jié)硬化癥合并癲癇等均有效。 
  
    2.4 癲癇持續(xù)狀態(tài) 開(kāi)浦蘭左乙拉西坦的靜脈制劑可用于非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療，有望替代苯二氮革類(lèi)或?qū)ζ淠退幷摺?nbsp;
  
    2.5 其他適應(yīng)證 有文獻(xiàn)報(bào)道，應(yīng)用開(kāi)浦蘭左乙拉西坦治療原發(fā)性震顫、兒童抽動(dòng)癥等錐體外系疾病，但觀點(diǎn)不一。開(kāi)浦蘭左乙拉西坦對(duì)雙相情感障礙和神經(jīng)痛治療和偏頭痛的預(yù)防等有一定作用。

 
3 開(kāi)浦蘭左乙拉西坦的安全性及耐受性 
    開(kāi)浦蘭左乙拉西坦安全性高，耐受性好，不良反應(yīng)少見(jiàn)。常見(jiàn)的為中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，如疲乏、頭昏、嗜睡、頭痛，兒童可有興奮、易激惹等表現(xiàn)，緩慢加量可能避免。Cereghino等研究結(jié)果顯示不良反應(yīng)發(fā)生率為10％，多為輕中度（疲乏、嗜睡、頭痛、頭昏、流感樣癥狀等），新生兒、嬰幼兒及老年人亦可耐受。嗜睡為最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，可能機(jī)制為開(kāi)浦蘭左乙拉西坦可減少日間活動(dòng)和提高神經(jīng)動(dòng)作電位，但對(duì)夜間睡眠的總時(shí)間和睡眠質(zhì)量無(wú)明顯影響。有報(bào)道認(rèn)為開(kāi)浦蘭左乙拉西坦可導(dǎo)致情緒障礙，甚至自殺傾向。關(guān)于開(kāi)浦蘭左乙拉西坦是否對(duì)認(rèn)知、學(xué)習(xí)有影響，目前觀點(diǎn)不一�？傊�，開(kāi)浦蘭左乙拉西坦作為一種全新抗癲癇藥物，具有良好的線性藥代動(dòng)力學(xué)，以原型腎臟自排出，無(wú)肝臟毒性，藥物間相互作用少，有效率高，耐受性強(qiáng)，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，有望在全面性和部分癲癇中得到廣泛應(yīng)用。

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