慢性乙型肝炎優(yōu)化治療策略

   2010更新版《慢性乙型肝炎防治指南》（以下簡(jiǎn)稱新版《指南》）已正式發(fā)布，這是中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)和中國(guó)肝炎防治基金會(huì)在繼2005年首次推出《指南》后的第一次更新。新版《指南》吸收了近5年來(lái)國(guó)內(nèi)外乙型肝炎研究的最新成果，繼續(xù)強(qiáng)調(diào)了抗病毒治療的作用，首次提出了預(yù)測(cè)療效和優(yōu)化治療概念， 凸顯了慢性乙肝優(yōu)化治療策略是當(dāng)前治療慢性乙肝的重要策略及其在慢性乙肝抗病毒治療中的重要性。

    優(yōu)化治療策略對(duì)提高慢性乙肝療效具有重要意義

   目前我國(guó)已有4種核苷（酸）類似物用于治療慢性乙肝，療效及安全性良好。但臨床也面臨這樣的問(wèn)題，就是即使同樣有治療適應(yīng)證的患者，由于感染途徑、性別年齡、遺傳背景、病程長(zhǎng)短、肝臟病變程度、治療藥物敏感性和病毒基因型等諸多不同因素，按同樣的規(guī)范方案治療后仍有部分患者應(yīng)答欠佳（圖1）。有研究表明，早期療效欠佳患者的遠(yuǎn)期療效不好，且耐藥率增加。因此，有必要對(duì)早期應(yīng)答欠佳的患者及時(shí)調(diào)整治療方案，提高遠(yuǎn)期療效，達(dá)到延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、肝細(xì)胞癌及其并發(fā)癥發(fā)生的目的。

   已有多項(xiàng)研究表明，根據(jù)患者治療前的基線情況，如病毒載量、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平和治療早期的應(yīng)答情況，可預(yù)測(cè)核苷（酸）類似物的遠(yuǎn)期療效，這為臨床優(yōu)化治療策略的實(shí)施提供了基礎(chǔ)。

    替比夫定的臨床研究提供了完整的基線優(yōu)化及早期應(yīng)答優(yōu)化數(shù)據(jù)

   相對(duì)于目前的各種核苷（酸）類似物，替比夫定的臨床研究數(shù)據(jù)提供了相對(duì)完整的基線預(yù)測(cè)和24周早期應(yīng)答預(yù)測(cè)優(yōu)化數(shù)據(jù)，使臨床醫(yī)生可通過(guò)患者基線情況及早期應(yīng)答來(lái)對(duì)治療進(jìn)行及時(shí)調(diào)整，以獲得更好的長(zhǎng)期療效。

   基線優(yōu)化 GLOBE研究證實(shí)，治療前患者基線特征可預(yù)測(cè)替比夫定2年療效。基線 ALT≥2×正常值上限（ULN）且HBV DNA<9 log10 copies/ml的HBeAg陽(yáng)性患者，替比夫定治療2年近47%患者實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBV DNA檢測(cè)不到率為77%。替比夫定治療基線HBV DNA<7 log10 copies/ml的HBeAg陰性患者，2年時(shí)HBV DNA 檢測(cè)不到率為89%,耐藥率為3%。

   24周早期應(yīng)答優(yōu)化 GLOBE研究證實(shí)，24周時(shí)HBV DNA檢測(cè)不到可預(yù)測(cè)替比夫定治療2年療效。在HBeAg陽(yáng)性患者中，替比夫定治療24周HBV DNA檢測(cè)不到者， 2年時(shí)HBV DNA檢測(cè)不到率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率和耐藥率分別為82%、46%、82%和4%；在HBeAg陰性患者中，替比夫定治療24周時(shí)HBV DNA檢測(cè)不到者，2年時(shí)HBV DNA檢測(cè)不到率、ALT復(fù)常率和耐藥率分別為88%、82%和2%。

   基線結(jié)合24周早期應(yīng)答可進(jìn)一步提高療效 替比夫定治療基線ALT≥2×ULN和HBV DNA<9 log10 copies/ml的HBeAg陽(yáng)性患者，24周時(shí)HBV DNA檢測(cè)不到者繼續(xù)治療到104周，HBV DNA持續(xù)檢測(cè)不到率達(dá)89%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高達(dá)52%，而耐藥率僅為1.8%（圖2）。替比夫定治療基線HBV DNA<7 log10 copies/ml的HBeAg陰性患者，24周HBV DNA檢測(cè)不到者繼續(xù)治療到104周，HBV DNA持續(xù)檢測(cè)不到率達(dá)91%，ALT的復(fù)常率為83%，而耐藥率僅為2%（圖3）。

    替比夫定中國(guó)路線圖為優(yōu)化治療策略提供理論基礎(chǔ)

   基夫（Keeffe）提出，對(duì)于核苷（酸）類似物應(yīng)答不佳者，可增加另一種沒(méi)有交叉耐藥的藥物。在核苷（酸）類似物交叉耐藥譜中，替比夫定對(duì)阿德福韋酯耐藥株N236T和A181V均能保持敏感，即替比夫定與阿德福韋酯無(wú)交叉耐藥。

   甘恩（Gane）等對(duì)GLOBE研究中接受替比夫定治療的過(guò)程中發(fā)生病毒學(xué)突破者（血清的HBV DNA比最低值增加了1 log10 copies/ml）換用或加用阿德福韋酯的療效進(jìn)行了分析。

   結(jié)果發(fā)現(xiàn)，替比夫定加用阿德福韋酯組與換用阿德福韋酯治療組患者4個(gè)月時(shí)的HBV DNA 較基線平均下降值分別為-5.1 log10 copies/ml和-3.8 log10 copies/ml。這為對(duì)替比夫定治療過(guò)程中發(fā)生病毒學(xué)突破的患者加用阿德福韋酯提供了循證支持。

   2008年中國(guó)專家曾就“替比夫定治療慢性乙型肝炎的中國(guó)路線圖”進(jìn)行專門研討，并達(dá)成共識(shí)：采用國(guó)產(chǎn)的檢測(cè)下限為103 copies/ml的HBV DNA定量聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）試劑則可以將24周血清HBV DNA＜103 copies/ml定義為“高度應(yīng)答”，24周血清HBV DNA為103～104 copies/ml定義為“中度應(yīng)答”， 以及24周血清HBV DNA≥104 copies/ml定義為“低度應(yīng)答”，分別相對(duì)應(yīng)于Keeffe路線圖中的“完全應(yīng)答”、“部分應(yīng)答”和“不充分應(yīng)答”，并采用基本相同的處理原則（圖4）

   共識(shí)中也明確提到：如果替比夫定治療患者發(fā)生病毒學(xué)突破，建議加用阿德福韋酯或其他有效藥物。替比夫定中國(guó)路線圖為中國(guó)醫(yī)生使用優(yōu)化治療策略提供了理論基礎(chǔ)。

   綜上所述，目前慢性乙肝患者接受規(guī)范的核苷（酸）類似物抗病毒治療后，仍有部分患者早期應(yīng)答欠佳，可根據(jù)優(yōu)化治療策略，及時(shí)調(diào)整治療方案，進(jìn)一步提高療效；基線特征、早期應(yīng)答以及兩者結(jié)合可預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期療效，這為優(yōu)化治療策略的實(shí)施提供了基礎(chǔ)；替比夫定的研究提供了治療預(yù)測(cè)和路線圖優(yōu)化方案，對(duì)于治療過(guò)程中發(fā)生病毒學(xué)突破者建議加用阿德福韋酯治療。 
 

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