慢性乙型肝炎優化治療策略

   2010更新版《慢性乙型肝炎防治指南》（以下簡稱新版《指南》）已正式發布，這是中華醫學會肝病學分會、中華醫學會感染病學分會和中國肝炎防治基金會在繼2005年首次推出《指南》后的第一次更新。新版《指南》吸收了近5年來國內外乙型肝炎研究的最新成果，繼續強調了抗病毒治療的作用，首次提出了預測療效和優化治療概念， 凸顯了慢性乙肝優化治療策略是當前治療慢性乙肝的重要策略及其在慢性乙肝抗病毒治療中的重要性。

    優化治療策略對提高慢性乙肝療效具有重要意義

   目前我國已有4種核苷（酸）類似物用于治療慢性乙肝，療效及安全性良好。但臨床也面臨這樣的問題，就是即使同樣有治療適應證的患者，由于感染途徑、性別年齡、遺傳背景、病程長短、肝臟病變程度、治療藥物敏感性和病毒基因型等諸多不同因素，按同樣的規范方案治療后仍有部分患者應答欠佳（圖1）。有研究表明，早期療效欠佳患者的遠期療效不好，且耐藥率增加。因此，有必要對早期應答欠佳的患者及時調整治療方案，提高遠期療效，達到延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、肝細胞癌及其并發癥發生的目的。

   已有多項研究表明，根據患者治療前的基線情況，如病毒載量、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平和治療早期的應答情況，可預測核苷（酸）類似物的遠期療效，這為臨床優化治療策略的實施提供了基礎。

    替比夫定的臨床研究提供了完整的基線優化及早期應答優化數據

   相對于目前的各種核苷（酸）類似物，替比夫定的臨床研究數據提供了相對完整的基線預測和24周早期應答預測優化數據，使臨床醫生可通過患者基線情況及早期應答來對治療進行及時調整，以獲得更好的長期療效。

   基線優化 GLOBE研究證實，治療前患者基線特征可預測替比夫定2年療效�；�線 ALT≥2×正常值上限（ULN）且HBV DNA<9 log10 copies/ml的HBeAg陽性患者，替比夫定治療2年近47%患者實現HBeAg血清學轉換，HBV DNA檢測不到率為77%。替比夫定治療基線HBV DNA<7 log10 copies/ml的HBeAg陰性患者，2年時HBV DNA 檢測不到率為89%,耐藥率為3%。

   24周早期應答優化 GLOBE研究證實，24周時HBV DNA檢測不到可預測替比夫定治療2年療效。在HBeAg陽性患者中，替比夫定治療24周HBV DNA檢測不到者， 2年時HBV DNA檢測不到率、HBeAg血清學轉換率、ALT復常率和耐藥率分別為82%、46%、82%和4%；在HBeAg陰性患者中，替比夫定治療24周時HBV DNA檢測不到者，2年時HBV DNA檢測不到率、ALT復常率和耐藥率分別為88%、82%和2%。

   基線結合24周早期應答可進一步提高療效 替比夫定治療基線ALT≥2×ULN和HBV DNA<9 log10 copies/ml的HBeAg陽性患者，24周時HBV DNA檢測不到者繼續治療到104周，HBV DNA持續檢測不到率達89%，HBeAg血清學轉換率高達52%，而耐藥率僅為1.8%（圖2）。替比夫定治療基線HBV DNA<7 log10 copies/ml的HBeAg陰性患者，24周HBV DNA檢測不到者繼續治療到104周，HBV DNA持續檢測不到率達91%，ALT的復常率為83%，而耐藥率僅為2%（圖3）。

    替比夫定中國路線圖為優化治療策略提供理論基礎

   基夫（Keeffe）提出，對于核苷（酸）類似物應答不佳者，可增加另一種沒有交叉耐藥的藥物。在核苷（酸）類似物交叉耐藥譜中，替比夫定對阿德福韋酯耐藥株N236T和A181V均能保持敏感，即替比夫定與阿德福韋酯無交叉耐藥。

   甘恩（Gane）等對GLOBE研究中接受替比夫定治療的過程中發生病毒學突破者（血清的HBV DNA比最低值增加了1 log10 copies/ml）換用或加用阿德福韋酯的療效進行了分析。

   結果發現，替比夫定加用阿德福韋酯組與換用阿德福韋酯治療組患者4個月時的HBV DNA 較基線平均下降值分別為-5.1 log10 copies/ml和-3.8 log10 copies/ml。這為對替比夫定治療過程中發生病毒學突破的患者加用阿德福韋酯提供了循證支持。

   2008年中國專家曾就“替比夫定治療慢性乙型肝炎的中國路線圖”進行專門研討，并達成共識：采用國產的檢測下限為103 copies/ml的HBV DNA定量聚合酶鏈反應（PCR）試劑則可以將24周血清HBV DNA＜103 copies/ml定義為“高度應答”，24周血清HBV DNA為103～104 copies/ml定義為“中度應答”， 以及24周血清HBV DNA≥104 copies/ml定義為“低度應答”，分別相對應于Keeffe路線圖中的“完全應答”、“部分應答”和“不充分應答”，并采用基本相同的處理原則（圖4）

   共識中也明確提到：如果替比夫定治療患者發生病毒學突破，建議加用阿德福韋酯或其他有效藥物。替比夫定中國路線圖為中國醫生使用優化治療策略提供了理論基礎。

   綜上所述，目前慢性乙肝患者接受規范的核苷（酸）類似物抗病毒治療后，仍有部分患者早期應答欠佳，可根據優化治療策略，及時調整治療方案，進一步提高療效；基線特征、早期應答以及兩者結合可預測遠期療效，這為優化治療策略的實施提供了基礎；替比夫定的研究提供了治療預測和路線圖優化方案，對于治療過程中發生病毒學突破者建議加用阿德福韋酯治療。 
 

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