優化治療是抗病毒治療的重要策略

    導讀：目前抗病毒治療的現狀可被簡單概括為“三易三難”，即“用藥容易停藥難，病毒控制容易免疫控制難，標準治療容易個體化治療難”，克服“三難”、突破“瓶頸”是當前面臨的主要任務，是研究的熱點，可能的解決途徑之一是深入進行“優化治療”的研究。優化治療的目的就是提高療效，從而也能減少耐藥、降低費用、提高依從性。優化治療是抗病毒治療的重要策略，適合目前所有抗病毒治療的藥物和方法。

    近十幾年來，慢性乙型肝炎的抗病毒治療研究取得了令人矚目的進展，隨著核苷（酸）類似物等藥物的逐個研發和爭相面市，臨床獲益甚多。這些藥物能有效抑制病毒復制，從而控制疾病進展，顯著改善預后，大大降低了與HBV感染相關的肝硬化和肝癌的發生率。但在經歷了這段快速發展之后，相關研究的步伐明顯減緩，很久沒有聽見能讓人振奮的喜訊，當前正面臨著抗病毒治療發展的“瓶頸”，期待有新的突破。
    
    以往的新藥臨床研究基本上按單藥、方案不變的原則設計，臨床治療方案也按這種研究結果推薦，盡管大多數患者能受益，但也有少數應答不佳的患者因沒有可供及時和有效調整的方案導致治療失敗或中斷治療。而且，以往大多數研究注重治療過程中是否應答，繼續治療是否維持應答，并不注重停藥后是否持續應答，于是強調長期治療。因此，目前抗病毒治療的現狀可被簡單概括為“三易三難”，即“用藥容易停藥難，病毒控制容易免疫控制難，標準治療容易個體化治療難”，克服“三難”、突破“瓶頸”是當前面臨的主要任務，是研究的熱點，可能的解決途徑之一是深入進行“優化治療”的研究。 

    優化治療的目的就是提高療效，從而也能減少耐藥、降低費用、提高依從性。優化治療是抗病毒治療的重要策略，適合目前所有抗病毒治療的藥物和方法。實際上在最初確定抗病毒治療是慢性乙型肝炎的根本治療方法的時候，就提出了優化治療的理念，近年則更加系統和更加完善了。早在二十多年前就有共識，對實施干擾素治療的患者應當選擇ALT水平較高和HBV DNA水平較低的患者，實際上這就是體現了基線優化的思想。

    2007年，Keeffe等提出核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎的路線圖概念。其核心是強調在慢性乙型肝炎治療過程中定期監測，根據監測結果評價藥物的安全性、患者的依從性和治療應答情況，并確定是否對原治療方案進行調整、如何調整，達到提高長期治療應答和預防或減少耐藥發生的目的。因此，路線圖概念實際上就是在規范治療基礎上實施個體化優化治療的概念。最近更新的國際專業學會先后將療效預測或優化治療的概念引進指南，為指導臨床起了重要作用。我國最近也明確將優化治療的策略載入了更新版慢性乙型肝炎防治指南。 

    關于優化治療，目前的基本共識是所有的治療方法都應包括基線優化和根據早期應答優化。基線優化的指標主要是ALT水平和HBV DNA水平，早期應答涉及評價時間點和評價指標。早期應答的評價時間點一般認為在治療24周，有的藥物可能提前或推遲；早期應答的評價指標主要是HBV DNA,干擾素則以HBeAg/HBsAg水平變化作為評價指標更佳。一般來說，在基線優化的基礎上選擇患者實施抗病毒治療，再根據早期應答確定進一步優化措施，完全應答者繼續原方案治療，應答不佳者則調整治療方案，包括聯合用藥或改變為其他治療策略。迄今，對應答不佳者的優化治療研究較多，形成一些共識，如拉米夫定或替比夫定早期治療應答不佳者建議聯合阿德福韋酯治療；再如干擾素治療早期應答不佳者改變為或聯合核苷（酸）類似物治療等。 

    定期監測對于實施優化治療非常重要，目前的共識是治療早期至少每3個月監測1次，干擾素治療患者的監測間隔時間應更短些，根據早期應答情況決定優化治療措施。優化治療措施確定后仍要繼續監測，對于改變治療措施的患者仍應至少每3個月監測1次，直至取得完全病毒學應答。對于較長時間維持完全病毒學應答的核苷（酸）類似物治療患者可適當延長監測間隔時間，如每6個月監測1次，但定期監測應貫徹于整個優化治療過程之中。 

    本文參考來源：《中華肝臟病雜志》2011年 第6期   萬謨彬 第二軍醫大學長海醫院感染科 上海200433 《慢性乙型肝炎初治患者的抗病毒優化治療》

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