慢性乙肝抗HBV優(yōu)化治療策略

　　隨著全球?qū)β�性乙肝（CHB）防治工作的日益重視和抗乙型肝炎病毒（HBV）研究的逐漸深入，新的數(shù)據(jù)大量涌現(xiàn)，新的抗HBV藥物不斷上市，歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（EASL）、美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)（AASLD）和中國(guó)慢性乙肝防治指南相繼更新。繼2008版亞太肝臟研究學(xué)會(huì)（APASL）乙肝防治指南（簡(jiǎn)稱APASL指南）之后，2月16-19日，在中國(guó)臺(tái)北召開(kāi)的APASL 2012年會(huì)上，更新的APASL指南發(fā)布。在初治患者藥物選擇方面，2012版APASL指南強(qiáng)調(diào)應(yīng)綜合考慮療程、費(fèi)用、起效迅速和副作用等，在中國(guó)上市的聚乙二醇干擾素、恩替卡韋（ETV）、阿德福韋酯（ADV）、替比夫定（LdT）和拉米夫定（LAM，賀普丁）等藥均獲得推薦。中國(guó)作為亞太地區(qū)CHB患者最多的國(guó)家，如何根據(jù)國(guó)情和患者特征選擇CHB防治策略，是值得中國(guó)肝病界專家深思和探討的重要課題。

　　中國(guó)CHB治療現(xiàn)狀分析

　　中國(guó)擁有龐大的CHB患者群，2006年全國(guó)普查數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)1~59歲人群乙肝表面抗原（HBsAg）攜帶率為7.18%。據(jù)此推算，我國(guó)HBsAg攜帶者為9300萬(wàn)人，CHB患者2000多萬(wàn)，約占亞太患者的46.5%。流行病學(xué)研究顯示，超過(guò)30%的HBV慢性感染者可在15年里進(jìn)展為肝硬化，而23%的肝硬化患者又可在5年內(nèi)發(fā)展為失代償期，一旦進(jìn)展到失代償期，患者5年死亡率高達(dá)35%。

　　因此，中國(guó)CHB患者治療如何選擇應(yīng)引起廣泛的關(guān)注。

　　核苷經(jīng)治患者比例高

　　作為中國(guó)最早上市的核苷類（NA）抗病毒藥物，在第二種NA上市之前，拉米夫定（LAM，賀普丁）在中國(guó)已有6年的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，數(shù)百萬(wàn)患者接受了LAM治療。故中國(guó)很大一部分患者是LAM經(jīng)治患者。該類患者下一步如何治療？2011年《肝臟病學(xué)》發(fā)表的一項(xiàng)韓國(guó)研究顯示，LAM經(jīng)治患者無(wú)論是否耐藥，換用恩替卡韋（ETV）耐藥風(fēng)險(xiǎn)都很高。該研究納入174例患者，分為初治、LAM經(jīng)治無(wú)耐藥和LAM 耐藥患者，均給予ETV治療。192周后各組的ETV耐藥率分別為0%、18%和47%（圖1）。在剛剛結(jié)束的APASL 2012年會(huì)上，來(lái)自美國(guó)密歇根大學(xué)著名肝臟病學(xué)家Lok教授再次強(qiáng)調(diào)，LAM耐藥患者轉(zhuǎn)換應(yīng)用ETV可能導(dǎo)致ETV高耐藥發(fā)生。因此，對(duì)LAM經(jīng)治患者，換用ETV治療應(yīng)謹(jǐn)慎，換藥效果究竟如何，有待更多循證證據(jù)以明確。

　　患者經(jīng)濟(jì)承受力差

　　大多數(shù)亞太國(guó)家收入較低，醫(yī)療保健系統(tǒng)不完善，教育程度較低。中國(guó)是欠發(fā)達(dá)國(guó)家，人均可支配收入有限。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2009年全國(guó)城鎮(zhèn)居民每月人均可支配收入不足2000元。對(duì)全國(guó)110個(gè)城市741家醫(yī)院的684名肝病及感染科臨床醫(yī)師及其診治患者的臨床調(diào)查顯示，我國(guó)65.5% 患者每月能承擔(dān)抗病毒藥物的費(fèi)用為500~1000元。LAM的年治療費(fèi)用不足6000元，在該承受范圍內(nèi)，而其他核苷類藥物的年治療費(fèi)用均顯著高于LAM（圖2）。

　　使用經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)過(guò)重的藥物常降低CHB患者治療依從性。2009年發(fā)表于《肝臟》的一項(xiàng)調(diào)查顯示，在正接受抗病毒治療的CHB患者中，63.2%的患者曾自行中斷治療，其中因藥費(fèi)太貴停藥者占19.7%。故從長(zhǎng)期治療的角度，宜選擇經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)小、療效好的藥物治療CHB。

　　基于中國(guó)特殊國(guó)情和患者特征，中國(guó)2010版《慢性乙型肝炎防治指南》及2011年《核苷（酸）類藥物聯(lián)合治療慢性乙型肝炎專家建議》均推薦對(duì)CHB患者選擇優(yōu)化治療策略，即根據(jù)24周時(shí)患者的早期病毒學(xué)應(yīng)答給予優(yōu)化治療。目前中國(guó)學(xué)者正在對(duì)此進(jìn)行深入研究，以期為在中國(guó)患者中進(jìn)行優(yōu)化治療提供更有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

　　優(yōu)化治療是實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期目標(biāo)的有效策略

　　CHB優(yōu)化治療策是指根據(jù)患者個(gè)體情況[包括基線病毒載量，基線丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平、依從性、既往治療史、經(jīng)濟(jì)情況等]，選擇最合適的治療方案。同時(shí)，根據(jù)患者對(duì)治療的早期應(yīng)答，調(diào)整治療方案，以達(dá)到更佳的長(zhǎng)期治療療效。

　　優(yōu)化治療的內(nèi)涵是讓患者獲得最大的治療效益，包括優(yōu)選患者，優(yōu)選藥物和優(yōu)選療效。所謂優(yōu)選患者，指辨別可獲得最大治療利益的患者人群；優(yōu)選藥物指更精確地衡量療效和風(fēng)險(xiǎn)效益比，包括長(zhǎng)期治療的療效、費(fèi)用和長(zhǎng)期治療的不良反應(yīng)；優(yōu)化療效指通過(guò)治療中監(jiān)測(cè)，選擇最佳的干預(yù)節(jié)點(diǎn)優(yōu)化治療方案；通過(guò)停藥后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的預(yù)測(cè)，調(diào)整治療方案，提高持久應(yīng)答率。

　　通過(guò)優(yōu)化治療，可使得更多CHB患者獲益。通過(guò)基線和治療中的優(yōu)化，24周獲HBV DNA陰轉(zhuǎn)的患者中絕大部分可達(dá)到治療目標(biāo)；24周應(yīng)答不佳的患者通過(guò)加用沒(méi)有交叉的藥物聯(lián)合治療可有效提高療效；基線高病毒載量及肝硬化患者可通過(guò)初始聯(lián)合提高長(zhǎng)期療效，降低耐藥。總之，優(yōu)化治療方案貫穿中國(guó)CHB患者抗病毒治療的全程（圖3）。

　　中國(guó)是乙肝大國(guó)，與其他國(guó)家不同，中國(guó)的經(jīng)治CHB患者比例高，乙肝肝硬化患者比例也較高，且因經(jīng)濟(jì)原因患者的長(zhǎng)期治療依從性差。這些特點(diǎn)決定了中國(guó)應(yīng)選擇符合國(guó)情的優(yōu)化治療，這一策略也受到2010版中國(guó)《慢性乙肝治療指南》的明確推薦。優(yōu)化治療方案貫穿中國(guó)CHB患者抗病毒治療的始終。選擇理想的聯(lián)合治療方案以進(jìn)一步提高抗HBV療效已經(jīng)成為乙肝領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，以LAM為基礎(chǔ)的優(yōu)化治療方案耐受性佳療效好，耐藥發(fā)生率低，是適合中國(guó)患者抗HBV治療的良好選擇。

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