慢性乙肝抗HBV優化治療策略

　　隨著全球對慢性乙肝（CHB）防治工作的日益重視和抗乙型肝炎病毒（HBV）研究的逐漸深入，新的數據大量涌現，新的抗HBV藥物不斷上市，歐洲肝臟研究學會（EASL）、美國肝病研究學會（AASLD）和中國慢性乙肝防治指南相繼更新。繼2008版亞太肝臟研究學會（APASL）乙肝防治指南（簡稱APASL指南）之后，2月16-19日，在中國臺北召開的APASL 2012年會上，更新的APASL指南發布。在初治患者藥物選擇方面，2012版APASL指南強調應綜合考慮療程、費用、起效迅速和副作用等，在中國上市的聚乙二醇干擾素、恩替卡韋（ETV）、阿德福韋酯（ADV）、替比夫定（LdT）和拉米夫定（LAM，賀普丁）等藥均獲得推薦。中國作為亞太地區CHB患者最多的國家，如何根據國情和患者特征選擇CHB防治策略，是值得中國肝病界專家深思和探討的重要課題。

　　中國CHB治療現狀分析

　　中國擁有龐大的CHB患者群，2006年全國普查數據顯示，我國1~59歲人群乙肝表面抗原（HBsAg）攜帶率為7.18%。據此推算，我國HBsAg攜帶者為9300萬人，CHB患者2000多萬，約占亞太患者的46.5%。流行病學研究顯示，超過30%的HBV慢性感染者可在15年里進展為肝硬化，而23%的肝硬化患者又可在5年內發展為失代償期，一旦進展到失代償期，患者5年死亡率高達35%。

　　因此，中國CHB患者治療如何選擇應引起廣泛的關注。

　　核苷經治患者比例高

　　作為中國最早上市的核苷類（NA）抗病毒藥物，在第二種NA上市之前，拉米夫定（LAM，賀普丁）在中國已有6年的應用經驗，數百萬患者接受了LAM治療。故中國很大一部分患者是LAM經治患者。該類患者下一步如何治療？2011年《肝臟病學》發表的一項韓國研究顯示，LAM經治患者無論是否耐藥，換用恩替卡韋（ETV）耐藥風險都很高。該研究納入174例患者，分為初治、LAM經治無耐藥和LAM 耐藥患者，均給予ETV治療。192周后各組的ETV耐藥率分別為0%、18%和47%（圖1）。在剛剛結束的APASL 2012年會上，來自美國密歇根大學著名肝臟病學家Lok教授再次強調，LAM耐藥患者轉換應用ETV可能導致ETV高耐藥發生。因此，對LAM經治患者，換用ETV治療應謹慎，換藥效果究竟如何，有待更多循證證據以明確。

　　患者經濟承受力差

　　大多數亞太國家收入較低，醫療保健系統不完善，教育程度較低。中國是欠發達國家，人均可支配收入有限。據統計，2009年全國城鎮居民每月人均可支配收入不足2000元。對全國110個城市741家醫院的684名肝病及感染科臨床醫師及其診治患者的臨床調查顯示，我國65.5% 患者每月能承擔抗病毒藥物的費用為500~1000元。LAM的年治療費用不足6000元，在該承受范圍內，而其他核苷類藥物的年治療費用均顯著高于LAM（圖2）。

　　使用經濟負擔過重的藥物常降低CHB患者治療依從性。2009年發表于《肝臟》的一項調查顯示，在正接受抗病毒治療的CHB患者中，63.2%的患者曾自行中斷治療，其中因藥費太貴停藥者占19.7%。故從長期治療的角度，宜選擇經濟負擔小、療效好的藥物治療CHB。

　　基于中國特殊國情和患者特征，中國2010版《慢性乙型肝炎防治指南》及2011年《核苷（酸）類藥物聯合治療慢性乙型肝炎專家建議》均推薦對CHB患者選擇優化治療策略，即根據24周時患者的早期病毒學應答給予優化治療。目前中國學者正在對此進行深入研究，以期為在中國患者中進行優化治療提供更有力的循證醫學證據。

　　優化治療是實現長期目標的有效策略

　　CHB優化治療策是指根據患者個體情況[包括基線病毒載量，基線丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平、依從性、既往治療史、經濟情況等]，選擇最合適的治療方案。同時，根據患者對治療的早期應答，調整治療方案，以達到更佳的長期治療療效。

　　優化治療的內涵是讓患者獲得最大的治療效益，包括優選患者，優選藥物和優選療效。所謂優選患者，指辨別可獲得最大治療利益的患者人群；優選藥物指更精確地衡量療效和風險效益比，包括長期治療的療效、費用和長期治療的不良反應；優化療效指通過治療中監測，選擇最佳的干預節點優化治療方案；通過停藥后復發危險因素的預測，調整治療方案，提高持久應答率。

　　通過優化治療，可使得更多CHB患者獲益。通過基線和治療中的優化，24周獲HBV DNA陰轉的患者中絕大部分可達到治療目標；24周應答不佳的患者通過加用沒有交叉的藥物聯合治療可有效提高療效；基線高病毒載量及肝硬化患者可通過初始聯合提高長期療效，降低耐藥。總之，優化治療方案貫穿中國CHB患者抗病毒治療的全程（圖3）。

　　中國是乙肝大國，與其他國家不同，中國的經治CHB患者比例高，乙肝肝硬化患者比例也較高，且因經濟原因患者的長期治療依從性差。這些特點決定了中國應選擇符合國情的優化治療，這一策略也受到2010版中國《慢性乙肝治療指南》的明確推薦。優化治療方案貫穿中國CHB患者抗病毒治療的始終。選擇理想的聯合治療方案以進一步提高抗HBV療效已經成為乙肝領域的研究熱點。現有循證醫學證據顯示，以LAM為基礎的優化治療方案耐受性佳療效好，耐藥發生率低，是適合中國患者抗HBV治療的良好選擇。

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