楊方，吳曉楓，魏倪

（沈陽市傳染病醫院3號病房，110006）

 

已有大量研究數據表明核苷（酸）類似物抗HBV的效果良好，并被推薦使用。但隨著臨床運用病例數的增多，如何使處置患者盡可能避免或減少因長期運用所致的耐藥性已成為臨床醫師需要積極面對的問題。因此，我們對阿德福韋酯（ADV）和恩替卡韋（ETV）的療效進行頭對頭的小樣本臨床研究，以期為核苷（酸）類似物初治慢性乙型肝炎（CHB）患者制定更合理的治療策略提供更充分的依據。

    資料與方法
    1、試驗設計：本研究為隨機、開放、前瞻性研究，患者隨機分成兩組(1：1)，分別接受ETV 0.5mg/d或ADV 10mg/d，均為口服，ETV購自美國百時美施貴寶公司；ADV購自英國葛蘭素史克公司，療程至少52周。基于48周數據進行療效終點分析。

    2、病例選擇：收集2007年8月-12月于本院診斷為CHB，且適合接受核苷（酸）類似物單藥治療的患者，診斷標準參照我國2005年的《慢性乙型肝炎防治指南》。排除有HCV或人類免疫缺陷病毒感染，以及有酒精性、自身免疫性或膽汁淤積性肝病的患者，排除妊娠或哺乳期婦女及有惡性腫瘤的患者。

    3、評估標準：主要療效終點即復合終點為48周時HBV DNA陰轉且ALT復常。次要療效終點指標為HBV DNA陰轉的比例、HBV DNA水平較基線平均下降幅度（log₁₀拷貝/ml），HBeAg陰轉和ALT復常。

    觀察指標：患者在基線時首次服藥，并在服藥第12、24、36、48周和52周去門診復查。每次復查時血清HBV DNA定量用PCR法檢測，試劑購自美國羅氏診斷公司（Amplicor Cobas公司），其最低檢測值為300拷貝/ml；HBV標志物（HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗HBe）用微粒酶免疫法檢測，ALT用酶法檢測，其正常參考值范圍為0-40U/L，試劑均購自美國雅培公司。

    統計學分析：應用SPSS13.0統計軟件，對符合參數檢驗標準的計量資料采用t檢驗，否則采用秩和檢驗；率的比較采用x²檢驗。

    結果
    1、研究對象：本研究共納入60例CHB患者，ETV組和ADV組各30例。兩組患者均完成了52周的治療，期間沒有患者因治療失敗或缺乏療效而停止治療。兩組患者基線時的年齡、性別、HBeAg陽性分布情況和HBV DNA水平差異均無統計學意義；但ALT水平ADV組高于ETV組，差異有統計學意義，見表1。

 

 

 

2、主要療效終點：48周時，ETV組21例（70.0%）和ADV組5例（16.7%）達到治療終點，即HBV DNA ＜300拷貝/ml 且ALT＜1 x ULN，兩組差異有統計學意義（x²=17.376，P＜0.01），見表2。

    3、次要療效終點：48周時，ALT復常率ETV組（86.7%）高于ADV組（56.7%），x²=6.648，P＜0.05。本研究中共有39例HBeAg陽性患者，48周時，ADV組9例（50.0%）患者HBeAg陰轉，陰轉率高于ETV組的19.0%（4/21），x²=4.179，P＜0.05（見表2），HBV DNA水平與基線時比較，ETV組平均下降幅度（5.68log₁₀拷貝/ml）大于ADV組（3.81log₁₀拷貝/ml），t=-3.365，P＜0.01（表2）。在整個治療期間，ETV組患者的HBV DNA水平不斷降低，48周時，76.7%的患者已經測不出HBV DNA。而ADV組患者的病毒載量值分布范圍仍很寬，48周時，該組只有30.0%的患者測不出HBV DNA（與ETV組比較，x²=13.125，P＜0.01），見表2。

    4、耐藥性與安全性：48周時，兩組患者均未出現耐藥變異株的證據，治療過程中亦未出現導致停藥的不良事件。

    討論
    由于HBV復制的獨特機制何在感染個體中持續存在，大部分患者需長期治療，從而使患者面臨產生選擇性耐藥突變株和肝臟疾病不斷發展的危險。因此，需在初始治療時或治療過程中調整策略，即根據不同個體選擇不同核苷（酸）類似物，以減少或延緩耐藥的發生。目前，在我國上市的ADV、ETV、拉米夫定和替比夫定的療效及耐藥性不盡相同。本研究為頭對頭的比較，旨在獲得直接的臨床證據。

    Marcellin等用ADV單藥治療HBeAg陽性CHB1年，結果顯示：HBV DNA較基線下降3.52log₁₀拷貝/ml，28%的患者HBV DNA陰轉（HBV DNA＜400拷貝/ml），58%ALT復常，與本研究結果相似。本研究中，ETV組HBV DNA 的陰轉率和ALT復常率略高于Chang等的研究結果（76.7%和67.0%，86.7%和68.0%），而HBV DNA降幅略低，這可能與本組患者基線HBV DNA水平較低（6.77±1.66）log₁₀拷貝/ml與（9.62±2.01）log₁₀拷貝/ml有關。本研究結果表明，在病毒抑制和生物化學改善方面ETV明顯于ADV，也提示在預防CHB患者不良轉歸方面ETV占有優勢，但仍需增加病例數并進行更長期的療效觀察。

    另外，本研究中ETV組HBeAg轉陰率（19.0%）與Chang等研究結果（22.0%）相似，但ADV組HBeAg轉陰率達50.0%，顯著高于ETV組，這可能與本組資料ADV組患者基線ALT水平較ETV組高有關；也高于Marcellin等（21.0%）和謝冬英等（23.5%）的研究結果，其HBV DNA基線水平較低和本研究病例數較少可能是產生這種結果的部分原因。通過在HBV DNA復制情況下，ALT水平高表明機體正處于對病毒的免疫應答狀態，HBV特異性免疫應答似乎是實現HBV感染持續控制的關鍵因素。ETV雖然能迅速抑制病毒并降低ALT水平，但其對機體免疫狀態的影響是否會影響到部分CHB患者的HBeAg陰轉或血清學轉換尚需進一步探討。

（收稿日期：2009-4-29）