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慢性乙肝抗病毒治療如何實現(xiàn)停藥?
- 來源： 中國醫(yī)學論壇報 作者：百濟動態(tài) 瀏覽： 發(fā)布時間：2008-9-2 10:33:00
慢性乙型肝炎(CHB)是由乙肝病毒(HBV)感染引起的一種嚴重傳染性疾病,呈進行性發(fā)展。近年來,隨著治療水平的不斷提高,關(guān)于CHB治療終點的討論也逐漸深入,何時停止治療也成為廣大肝病患者及醫(yī)師共同關(guān)注的焦點問題。2006年美國消化學會《乙肝治療規(guī)范》、2007年美國肝病研究學會(AASLD)《慢性乙肝治療指南》以及2008年亞太肝臟研究學會(APASL)指南中,分別規(guī)定了乙肝病毒e抗原(HBeAg)陽性CHB患者和HBeAg陰性CHB患者抗病毒治療的停藥標準。
然而,達到停藥標準的患者是否真正達到了治療的終點呢?達到指南的停藥標準是否意味著要停止抗病毒治療?應該如何處理乙肝抗病毒治療過程中產(chǎn)生的耐藥問題?2008年6月,香港中文大學陳力元教授就這些問題與國內(nèi)專家進行了研討。
然而,達到停藥標準的患者是否真正達到了治療的終點呢?達到指南的停藥標準是否意味著要停止抗病毒治療?應該如何處理乙肝抗病毒治療過程中產(chǎn)生的耐藥問題?2008年6月,香港中文大學陳力元教授就這些問題與國內(nèi)專家進行了研討。
有多少CHB患者需要長期抗病毒治療?
非頭對頭研究數(shù)據(jù)顯示,使用核苷類藥物治療的HBeAg陽性CHB患者中,恩替卡韋治療3年80%以上的患者能達到HBV DNA不可測水平,其他核苷類藥物治療2~3年的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率約40%~60%。核苷類藥物治療2~3年,HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率均在20%~30%左右。如果使用耐藥發(fā)生率低的核苷類藥物治療,5年累計血清學轉(zhuǎn)換率可達50%,但在亞洲只有50%的患者可以維持持久的血清學轉(zhuǎn)換。并且HBV DNA 抑制但未發(fā)生HBeAg 消失的患者,超過90%會在停藥后出現(xiàn)病毒學反彈。因此在亞洲,大約有75% 的HBeAg 陽性患者需要長期抗病毒治療。
非頭對頭研究顯示,HBeAg陰性患者經(jīng)抗病毒藥物治療1~5年,有60%~90%的患者達到HBV DNA不可測,其中恩替卡韋治療達HBV DNA不可測者比例最高,2年可達到94%,耐藥發(fā)生率高的拉米夫定和替比夫定治療第2年的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率較第1年下降。
HBeAg陰性患者停藥4~5年,出現(xiàn)病毒學反彈的患者比例高達100%,臨床復發(fā)率達到30%。可見,大部分HBeAg陰性患者在停藥后出現(xiàn)了疾病復發(fā)。所以,2006年美國消化學會的指南推薦對HBeAg陰性患者長期治療。若按照AASLD指南,以HBsAg清除為停藥指標,使用阿德福韋治療5年HBsAg清除率為5%。由此可見,至少95%的HBeAg陰性患者需要長期抗病毒治療。
達到停藥標準是否意味著可停止抗病毒治療?
2003年范努能(van Nunen)等在《消化道》(GUT)雜志發(fā)表一項薈萃分析,調(diào)查了不同研究中使用干擾素、拉米夫定和干擾素+拉米夫定聯(lián)合治療患者病毒學應答的持久性。其中59例使用拉米夫定治療的HBeAg陽性患者在達到HBeAg血清學轉(zhuǎn)換停止治療后,隨時間推移,HBeAg逆轉(zhuǎn)的患者逐漸增加,3年累計逆轉(zhuǎn)比例為54%。治療后只達到病毒學抑制,但HBeAg沒有清除的患者,停藥后病毒學反彈率更高,達90%以上。
而拉米夫定治療的HBeAg陰性患者停藥后維持HBV DNA不可測(非PCR檢測)且丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)復常6個月以上的患者比例僅為13%~16%[圣安東尼奧(Santantonio)等,《肝臟病學雜志》(J Hepatol),2000;塔索普洛斯(Tassopoulos)等,《肝臟病學》(Hepatology),1999],未能維持的患者需要重新開始抗病毒治療。
所以,達到停藥標準的患者并非意味著可以完全停止抗病毒治療,復發(fā)后還需要繼續(xù)抗病毒治療。也就是說,對于絕大多數(shù)CHB患者,抗病毒治療是長期的。
長期抗病毒治療過程中的耐藥問題及處理
在CHB長期治療中,核苷類藥物的耐藥是一個最為棘手的問題。耐藥發(fā)生后,會導致HBV載量及ALT水平升高,HBeAg血清學轉(zhuǎn)換減少甚至逆轉(zhuǎn),肝臟組織學損傷加重,肝病惡化等一系列情況出現(xiàn)。
不同核苷類藥物的耐藥率是不同的,在核苷初治患者中,拉米夫定治療5年的基因型耐藥率為65%,阿德福韋治療HBeAg陰性患者的5年累計基因型耐藥率為29%,替比夫定治療2年因基因型耐藥引起病毒學反彈的HBeAg陽性和陰性的患者分別占22%和9%。恩替卡韋是目前核苷類藥物中耐藥率最低的藥物,全球臨床試驗中核苷初治患者經(jīng)恩替卡韋治療5年累計基因型耐藥率僅為1.2%。日本臨床研究發(fā)現(xiàn)基因型耐藥患者經(jīng)恩替卡韋治療3年累計耐藥發(fā)生率為1.7%,這一結(jié)果與全球5年耐藥數(shù)據(jù)一致。
病毒耐藥可影響后續(xù)抗病毒治療的療效,例如出現(xiàn)交叉耐藥、降低后續(xù)藥物的基因屏障和出現(xiàn)補償突變。由于rtM204V/I位點突變而發(fā)生拉米夫定耐藥時,HBV對替比夫定和恩替卡韋也會產(chǎn)生交叉耐藥,由于rtA181T/V位點突變而發(fā)生拉米夫定耐藥時,HBV會對阿德福韋和替諾福韋發(fā)生交叉耐藥。由于交叉耐藥的存在,拉米夫定耐藥患者使用阿德福韋治療1年,耐藥率達18%。因此,發(fā)生拉米夫定耐藥后,交叉耐藥會使后續(xù)治療效果下降。
同時,耐藥突變的出現(xiàn)還可能降低其他藥物的耐藥基因屏障,如恩替卡韋為高耐藥基因屏障藥物,需要3個位點同時突變才能產(chǎn)生耐藥。但是一旦拉米夫定耐藥后,由于降低了恩替卡韋的高耐藥基因屏障,會導致耐藥率升高,恩替卡韋治療5年因基因型耐藥導致病毒學突破的比例達43%。此外,耐藥發(fā)生后病毒更易發(fā)生補償變異,導致耐藥株的生存能力增強,對其他藥物的敏感性下降,最終出現(xiàn)多藥耐藥、無藥可施的窘境。
根據(jù)耐藥發(fā)生的原因和影響因素,臨床上針對耐藥的管理主要有預防耐藥、預測耐藥以及耐藥后的挽救治療幾種策略。
預防的策略是基于“沒有病毒復制,就沒有突變”的理論,通過使用強效抗病毒藥物將病毒復制抑制到最低,就能使耐藥產(chǎn)生的機會降到最低。藥物的高耐藥基因屏障也是降低耐藥發(fā)生的一個重要因素。起始聯(lián)合用藥的預防策略雖然可以降低低耐藥基因屏障藥物的耐藥發(fā)生風險,但不能避免基因型耐藥的發(fā)生。研究表明,起始聯(lián)合拉米夫定加阿德福韋治療2年的拉米夫定耐藥率仍有15%。
因此,預防耐藥最佳的方法是起始使用強效和高耐藥基因屏障的藥物預防耐藥。恩替卡韋具有兩個特征,在強效抑制乙肝病毒復制的同時,還具有高耐藥基因屏障,這使得它在CHB的長期治療過程中能持久保持極低的耐藥率,其5年累計耐藥率僅1.2%,在目前同類藥物中最低。因此,核苷初治患者接受恩替卡韋長期治療,HBV DNA達不可測水平的患者比例逐年增加。全球901隊列研究顯示,恩替卡韋治療4年HBV DNA達不可測水平的患者比例為91%。在中國患者中進行的023/050研究亦顯示,恩替卡韋治療核苷初治患者,3年有89%達HBV DNA不可測,與全球研究結(jié)果一致,由此表明恩替卡韋長期治療可持續(xù)獲益。
預測耐藥的策略是依照路線圖方案,根據(jù)治療過程中24周早期應答情況制定治療策略。24周無應答和部分應答的患者均需相應改變治療方案,而對于完全應答的患者則繼續(xù)原治療方案,每3~6個月進行監(jiān)測。然而,臨床研究發(fā)現(xiàn),即使是使用替比夫定或拉米夫定治療24周、阿德福韋治療48周獲得完全應答的患者,持續(xù)治療2年后耐藥發(fā)生率也達2%~8%。因此,依照預測耐藥策略,低耐藥基因屏障的藥物早期獲得完全應答并不代表后期治療不會出現(xiàn)耐藥。
至于挽救治療策略,由于序貫治療病毒抑制不理想可導致多藥耐藥HBV的產(chǎn)生,一旦耐藥發(fā)生后,及早挽救治療對于防止補償變異和多藥耐藥HBV的發(fā)生是非常重要的。拉米夫定聯(lián)合阿德福韋治療耐藥發(fā)生率要低于序貫使用阿德福韋治療,但聯(lián)合阿德福韋治療也不能避免阿德福韋耐藥的發(fā)生。小規(guī)模研究顯示,聯(lián)合阿德福韋治療2~4年的阿德福韋耐藥發(fā)生率為1.6%~7%。
總結(jié)
根據(jù)乙肝防治指南的推薦,并結(jié)合大量臨床資料,75%HBeAg陽性和95%HBeAg陰性CHB患者需要長期抗病毒治療。在長期抗病毒治療過程中,針對耐藥這個嚴峻的問題,最好的措施是預防,盡可能在治療初期就選用強效、高耐藥基因屏障的藥物進行治療,并提高患者的依從性,以確保病情的穩(wěn)定控制,從而達到CHB抗病毒治療的最終目標。
非頭對頭研究數(shù)據(jù)顯示,使用核苷類藥物治療的HBeAg陽性CHB患者中,恩替卡韋治療3年80%以上的患者能達到HBV DNA不可測水平,其他核苷類藥物治療2~3年的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率約40%~60%。核苷類藥物治療2~3年,HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率均在20%~30%左右。如果使用耐藥發(fā)生率低的核苷類藥物治療,5年累計血清學轉(zhuǎn)換率可達50%,但在亞洲只有50%的患者可以維持持久的血清學轉(zhuǎn)換。并且HBV DNA 抑制但未發(fā)生HBeAg 消失的患者,超過90%會在停藥后出現(xiàn)病毒學反彈。因此在亞洲,大約有75% 的HBeAg 陽性患者需要長期抗病毒治療。
非頭對頭研究顯示,HBeAg陰性患者經(jīng)抗病毒藥物治療1~5年,有60%~90%的患者達到HBV DNA不可測,其中恩替卡韋治療達HBV DNA不可測者比例最高,2年可達到94%,耐藥發(fā)生率高的拉米夫定和替比夫定治療第2年的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率較第1年下降。
HBeAg陰性患者停藥4~5年,出現(xiàn)病毒學反彈的患者比例高達100%,臨床復發(fā)率達到30%。可見,大部分HBeAg陰性患者在停藥后出現(xiàn)了疾病復發(fā)。所以,2006年美國消化學會的指南推薦對HBeAg陰性患者長期治療。若按照AASLD指南,以HBsAg清除為停藥指標,使用阿德福韋治療5年HBsAg清除率為5%。由此可見,至少95%的HBeAg陰性患者需要長期抗病毒治療。
達到停藥標準是否意味著可停止抗病毒治療?
2003年范努能(van Nunen)等在《消化道》(GUT)雜志發(fā)表一項薈萃分析,調(diào)查了不同研究中使用干擾素、拉米夫定和干擾素+拉米夫定聯(lián)合治療患者病毒學應答的持久性。其中59例使用拉米夫定治療的HBeAg陽性患者在達到HBeAg血清學轉(zhuǎn)換停止治療后,隨時間推移,HBeAg逆轉(zhuǎn)的患者逐漸增加,3年累計逆轉(zhuǎn)比例為54%。治療后只達到病毒學抑制,但HBeAg沒有清除的患者,停藥后病毒學反彈率更高,達90%以上。
而拉米夫定治療的HBeAg陰性患者停藥后維持HBV DNA不可測(非PCR檢測)且丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)復常6個月以上的患者比例僅為13%~16%[圣安東尼奧(Santantonio)等,《肝臟病學雜志》(J Hepatol),2000;塔索普洛斯(Tassopoulos)等,《肝臟病學》(Hepatology),1999],未能維持的患者需要重新開始抗病毒治療。
所以,達到停藥標準的患者并非意味著可以完全停止抗病毒治療,復發(fā)后還需要繼續(xù)抗病毒治療。也就是說,對于絕大多數(shù)CHB患者,抗病毒治療是長期的。
長期抗病毒治療過程中的耐藥問題及處理
在CHB長期治療中,核苷類藥物的耐藥是一個最為棘手的問題。耐藥發(fā)生后,會導致HBV載量及ALT水平升高,HBeAg血清學轉(zhuǎn)換減少甚至逆轉(zhuǎn),肝臟組織學損傷加重,肝病惡化等一系列情況出現(xiàn)。
不同核苷類藥物的耐藥率是不同的,在核苷初治患者中,拉米夫定治療5年的基因型耐藥率為65%,阿德福韋治療HBeAg陰性患者的5年累計基因型耐藥率為29%,替比夫定治療2年因基因型耐藥引起病毒學反彈的HBeAg陽性和陰性的患者分別占22%和9%。恩替卡韋是目前核苷類藥物中耐藥率最低的藥物,全球臨床試驗中核苷初治患者經(jīng)恩替卡韋治療5年累計基因型耐藥率僅為1.2%。日本臨床研究發(fā)現(xiàn)基因型耐藥患者經(jīng)恩替卡韋治療3年累計耐藥發(fā)生率為1.7%,這一結(jié)果與全球5年耐藥數(shù)據(jù)一致。
病毒耐藥可影響后續(xù)抗病毒治療的療效,例如出現(xiàn)交叉耐藥、降低后續(xù)藥物的基因屏障和出現(xiàn)補償突變。由于rtM204V/I位點突變而發(fā)生拉米夫定耐藥時,HBV對替比夫定和恩替卡韋也會產(chǎn)生交叉耐藥,由于rtA181T/V位點突變而發(fā)生拉米夫定耐藥時,HBV會對阿德福韋和替諾福韋發(fā)生交叉耐藥。由于交叉耐藥的存在,拉米夫定耐藥患者使用阿德福韋治療1年,耐藥率達18%。因此,發(fā)生拉米夫定耐藥后,交叉耐藥會使后續(xù)治療效果下降。
同時,耐藥突變的出現(xiàn)還可能降低其他藥物的耐藥基因屏障,如恩替卡韋為高耐藥基因屏障藥物,需要3個位點同時突變才能產(chǎn)生耐藥。但是一旦拉米夫定耐藥后,由于降低了恩替卡韋的高耐藥基因屏障,會導致耐藥率升高,恩替卡韋治療5年因基因型耐藥導致病毒學突破的比例達43%。此外,耐藥發(fā)生后病毒更易發(fā)生補償變異,導致耐藥株的生存能力增強,對其他藥物的敏感性下降,最終出現(xiàn)多藥耐藥、無藥可施的窘境。
根據(jù)耐藥發(fā)生的原因和影響因素,臨床上針對耐藥的管理主要有預防耐藥、預測耐藥以及耐藥后的挽救治療幾種策略。
預防的策略是基于“沒有病毒復制,就沒有突變”的理論,通過使用強效抗病毒藥物將病毒復制抑制到最低,就能使耐藥產(chǎn)生的機會降到最低。藥物的高耐藥基因屏障也是降低耐藥發(fā)生的一個重要因素。起始聯(lián)合用藥的預防策略雖然可以降低低耐藥基因屏障藥物的耐藥發(fā)生風險,但不能避免基因型耐藥的發(fā)生。研究表明,起始聯(lián)合拉米夫定加阿德福韋治療2年的拉米夫定耐藥率仍有15%。
因此,預防耐藥最佳的方法是起始使用強效和高耐藥基因屏障的藥物預防耐藥。恩替卡韋具有兩個特征,在強效抑制乙肝病毒復制的同時,還具有高耐藥基因屏障,這使得它在CHB的長期治療過程中能持久保持極低的耐藥率,其5年累計耐藥率僅1.2%,在目前同類藥物中最低。因此,核苷初治患者接受恩替卡韋長期治療,HBV DNA達不可測水平的患者比例逐年增加。全球901隊列研究顯示,恩替卡韋治療4年HBV DNA達不可測水平的患者比例為91%。在中國患者中進行的023/050研究亦顯示,恩替卡韋治療核苷初治患者,3年有89%達HBV DNA不可測,與全球研究結(jié)果一致,由此表明恩替卡韋長期治療可持續(xù)獲益。
預測耐藥的策略是依照路線圖方案,根據(jù)治療過程中24周早期應答情況制定治療策略。24周無應答和部分應答的患者均需相應改變治療方案,而對于完全應答的患者則繼續(xù)原治療方案,每3~6個月進行監(jiān)測。然而,臨床研究發(fā)現(xiàn),即使是使用替比夫定或拉米夫定治療24周、阿德福韋治療48周獲得完全應答的患者,持續(xù)治療2年后耐藥發(fā)生率也達2%~8%。因此,依照預測耐藥策略,低耐藥基因屏障的藥物早期獲得完全應答并不代表后期治療不會出現(xiàn)耐藥。
至于挽救治療策略,由于序貫治療病毒抑制不理想可導致多藥耐藥HBV的產(chǎn)生,一旦耐藥發(fā)生后,及早挽救治療對于防止補償變異和多藥耐藥HBV的發(fā)生是非常重要的。拉米夫定聯(lián)合阿德福韋治療耐藥發(fā)生率要低于序貫使用阿德福韋治療,但聯(lián)合阿德福韋治療也不能避免阿德福韋耐藥的發(fā)生。小規(guī)模研究顯示,聯(lián)合阿德福韋治療2~4年的阿德福韋耐藥發(fā)生率為1.6%~7%。
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