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回望2008：病毒性肝炎之研究進展
- 來源： 中國醫學論壇報 作者：百濟動態 瀏覽： 發布時間：2009-3-13 14:57:00
慢性乙型肝炎
■ 抗病毒藥物臨床應用再添新證據
■ 監測HBsAg和HBeAg的作用愈顯重要
■ 新指南帶來診療新依據
在過去的1年中，關于現有核苷（酸）類似物抗病毒藥物的研究結果，為這些藥物的應用提供了許多新的證據。
一項研究結果顯示， 98例乙肝病毒e抗原（HBeAg）陽性的患者接受恩替卡韋治療5年，94%的患者乙肝病毒（HBV）DNA低于可檢測水平（300 copies/ml），80%保持丙氨酸氨基轉移酶（ALT）正常，41%出現HBeAg陰轉，17%出現HBeAg轉換。
韓國的一項關于克立夫定抗病毒的研究顯示，104例在接受拉米夫定治療中出現HBV DNA水平增高的患者，接受克立夫定治療48周后，15%出現HBeAg陰轉，僅5例出現病毒學反彈，這提示克立夫定對既往曾接受過拉米夫定治療的患者，仍具較好的抗病毒作用。
拉米夫定和阿德福韋酯聯合應用作為起始治療方案，與拉米夫定耐藥后加用阿德福韋酯相比，前者抑制病毒的效果更好，HBV DNA低于可檢測水平的患者比例更高，因基因型耐藥而出現的病毒學反彈發生更少。
替比夫定的3年研究結果顯示，87例接受替比夫定治療的患者在治療2年時，HBV DNA低于可檢測水平，且發生了HBeAg血清學轉換的患者繼續治療至3年，所有患者都保持了HBeAg血清學轉換，這提示了停藥的可能性。
HBsAg和HBeAg在抗病毒治療中的監測作用顯得越來越重要。干擾素α治療后的長期隨訪結果顯示，230例接受聚乙二醇干擾素α-2a治療48周的患者，在治療后5年時，乙肝病毒表面抗原（HBsAg）陰轉率達到12%，其中7%出現了HBsAg轉換。
在接受聚乙二醇干擾素α-2a治療后出現HBeAg血清轉換的患者中，治療期間HBeAg水平持續下降，并在治療結束后的24周隨訪中，持續處于低水平狀態。與監測HBV DNA相比，監測HBeAg在敏感性和特異性方面均能更有效地預測療效。
關于聚乙二醇干擾素α-2a治療中HBsAg定量測定的研究也有了初步結果，即HBsAg可以有效預測治療后應答，應答者在治療12周時HBsAg顯著下降，治療24周時HBsAg的下降幅度較12周時能更有效地預測治療效果。
依據這些新的研究，歐洲肝臟研究學會（EASL）在2008年完成了新指南的更新，提出慢性乙型肝炎抗病毒治療的理想終點是HBsAg持續消失，伴或不伴有HBsAg轉換；HBeAg陽性患者的滿意治療終點是HBeAg轉換；而對于未能達到HBeAg轉換的患者，依賴核苷類似物維持治療可使HBV DNA低于可檢測水平，或在干擾素治療結束后保持HBV DNA低于可檢測水平，是大多數患者所希望的治療終點。
亞太肝臟研究學會（APASL）在2008年初發布了新的《共識意見》，這份《共識》除涵蓋HBeAg陽性和陰性慢性乙型肝炎患者之外，還涉及到育齡婦女，合并人類免疫缺陷病毒（HIV）、丙肝病毒（HCV）、丁肝病毒（HDV）感染的患者，兒童患者以及肝移植患者的治療管理諸多方面。
慢性丙型肝炎
■ 快速病毒學應答對持續病毒學應答具有重要預測價值
■ 延長療程有助于提高持續病毒學應答
■ 新藥物帶來耐藥新問題
聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林仍然是治療慢性丙肝的最基本治療方案，并且在未來的一段時間內，這將是基本和主要的治療方案。新藥的發展雖然為進一步提高干擾素聯合利巴韋林治療的應答率、降低復發率帶來新的希望，但小分子化合物的應用使慢性丙型肝炎抗病毒治療出現了耐藥問題。
新的證據表明，與基因型相比，快速病毒學應答（RVR）是預測持續病毒學應答（SVR）最好的標志。基因2型HCV感染者無論接受24周還是16周治療，只要獲得RVR就預示著獲得了SVR，可見RVR對SVR具有重要的預測價值，這適用于出現進展性肝纖維化和肝硬化的患者。
聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療4周時的病毒學應答對于預測SVR應答很有意義。一方面，獲得RVR強烈提示可獲得SVR，另一方面，治療4周時出現無應答（早期無應答，治療4周時HCV RNA水平下降不到1個對數單位）是難以獲得SVR的預測標志。
對于延遲病毒學應答者，通過延長聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林療程至72周可以顯著提高SVR。一項薈萃分析納入12項隨機雙盲對照研究，共2399例患者，結果顯示，對于發生延遲病毒學應答的基因1型HCV感染者，若將48周療程延長至72周，可使SVR增高12%[95%可信區間（CI）：5%~19%]。無論治療中采用固定劑量的利巴韋林，還是根據體重調整劑量的利巴韋林，都能提高SVR。延長治療療程至72周還可降低晚病毒學應答（LVR）患者的復發率。但是，大劑量聚乙二醇干擾素α誘導治療不能提高SVR。
小分子化合物的抗HCV作用主要體現在可與標準治療方案聯合應用中。聚乙二醇干擾素α-2a聯合利巴韋林和telaprevir（一種HCV蛋白酶抑制劑，又稱VX-950）750 mg，tid，治療12周后繼續聚乙二醇干擾素α-2a聯合利巴韋林治療12周（共治療24周），獲得的SVR最高、復發率最低。但這也帶來了耐藥問題，變異株包括R155K、A156T、A156S、T54T/A、V36M/R155K、T54A/A156S、V36V/A、A156S/T、T54T/A、R155R/K、A156A/S/T。
在聚乙二醇干擾素α-2b聯合利巴韋林基礎上加用boceprevir（一種HCV蛋白酶抑制劑）可以顯著提高基因1型HCV感染初治慢性丙型肝炎患者的SVR。利巴韋林前體藥物taribavirin可顯著降低貧血發生率。
病毒性肝炎終末期肝病肝移植
■ 核苷類似物＋乙肝高價免疫球蛋白可預防HBV再感染
■ HBV感染終末期患者：抗病毒治療時機宜早、時間宜長
■ 替諾福韋為乙型肝炎終末期肝移植帶來新希望
如何應用核苷類似物和乙肝高價免疫球蛋白（HBIG）預防乙型肝炎終末期肝移植后HBV再感染，一直是肝移植領域研究的熱點。
2008年的一項薈萃分析顯示，單用HBIG或拉米夫定對于改善患者預后沒有顯著差異，兩者聯合應用在降低總的死亡率、HBV相關死亡率、HBV相關活動性肝臟疾病發生率、HBV感染再發作和HBV再感染等方面均優于HBIG單用；但是，二者聯合僅僅在預防HBV再感染方面優于單用拉米夫定。這提示，在今后一段時間內，聯合應用小劑量HBIG和核苷類似物，仍將是防止移植后HBV感染再發作的主要措施。
2008年版《亞太地區慢性乙型肝炎處理共識》更是明確建議，拉米夫定聯合小劑量HBIG（第1周，400~800 U，肌肉注射，每日1次；以后長期應用，400~800 U，每月1次），可安全有效地預防移植后肝臟的再感染。
作為HBV相關終末期肝病，失代償性肝硬化是肝移植的適應證已毫無爭議。拉米夫定和阿德福韋酯的臨床應用不僅顯著抑制了病毒復制，還有效改善了拉米夫定耐藥患者的預后，并且越早應用越好。
新的研究顯示，即使已經獲得顯著的病毒抑制，仍有部分HBV感染終末期肝病患者在6個月內因肝衰竭并發癥而死亡。多因素分析提示，移植前高水平膽紅素、高水平肌酐和高載量HBV DNA與6個月內的死亡率高度相關。因此，對于這些高危患者應更早給予抗病毒治療，并在抗病毒治療病情穩定后繼續長期治療。
新的核苷類似物為乙型肝炎終末期肝移植帶來新的希望。加拿大2個移植中心將替諾福韋應用于肝移植前，15例患者在移植后平均27個月因對拉米夫定耐藥而出現HBV陽轉，10例患者立即接受替諾福韋治療，3例在換用恩替卡韋治療失敗后再換用替諾福韋，2例因換用阿德福韋酯后出現耐藥或腎毒性而再換用替諾福韋。隨訪26個月，所有患者HBV DNA水平均顯著下降，肝功能改善，12例患者在10個月內HBV DNA降低至可檢測水平以下，僅1例患者因腎功能受損而將替諾福韋減量。
■ 抗病毒藥物臨床應用再添新證據
■ 監測HBsAg和HBeAg的作用愈顯重要
■ 新指南帶來診療新依據
在過去的1年中，關于現有核苷（酸）類似物抗病毒藥物的研究結果，為這些藥物的應用提供了許多新的證據。
一項研究結果顯示， 98例乙肝病毒e抗原（HBeAg）陽性的患者接受恩替卡韋治療5年，94%的患者乙肝病毒（HBV）DNA低于可檢測水平（300 copies/ml），80%保持丙氨酸氨基轉移酶（ALT）正常，41%出現HBeAg陰轉，17%出現HBeAg轉換。
韓國的一項關于克立夫定抗病毒的研究顯示，104例在接受拉米夫定治療中出現HBV DNA水平增高的患者，接受克立夫定治療48周后，15%出現HBeAg陰轉，僅5例出現病毒學反彈，這提示克立夫定對既往曾接受過拉米夫定治療的患者，仍具較好的抗病毒作用。
拉米夫定和阿德福韋酯聯合應用作為起始治療方案，與拉米夫定耐藥后加用阿德福韋酯相比，前者抑制病毒的效果更好，HBV DNA低于可檢測水平的患者比例更高，因基因型耐藥而出現的病毒學反彈發生更少。
替比夫定的3年研究結果顯示，87例接受替比夫定治療的患者在治療2年時，HBV DNA低于可檢測水平，且發生了HBeAg血清學轉換的患者繼續治療至3年，所有患者都保持了HBeAg血清學轉換，這提示了停藥的可能性。
HBsAg和HBeAg在抗病毒治療中的監測作用顯得越來越重要。干擾素α治療后的長期隨訪結果顯示，230例接受聚乙二醇干擾素α-2a治療48周的患者，在治療后5年時，乙肝病毒表面抗原（HBsAg）陰轉率達到12%，其中7%出現了HBsAg轉換。
在接受聚乙二醇干擾素α-2a治療后出現HBeAg血清轉換的患者中，治療期間HBeAg水平持續下降，并在治療結束后的24周隨訪中，持續處于低水平狀態。與監測HBV DNA相比，監測HBeAg在敏感性和特異性方面均能更有效地預測療效。
關于聚乙二醇干擾素α-2a治療中HBsAg定量測定的研究也有了初步結果，即HBsAg可以有效預測治療后應答，應答者在治療12周時HBsAg顯著下降，治療24周時HBsAg的下降幅度較12周時能更有效地預測治療效果。
依據這些新的研究，歐洲肝臟研究學會（EASL）在2008年完成了新指南的更新，提出慢性乙型肝炎抗病毒治療的理想終點是HBsAg持續消失，伴或不伴有HBsAg轉換；HBeAg陽性患者的滿意治療終點是HBeAg轉換；而對于未能達到HBeAg轉換的患者，依賴核苷類似物維持治療可使HBV DNA低于可檢測水平，或在干擾素治療結束后保持HBV DNA低于可檢測水平，是大多數患者所希望的治療終點。
亞太肝臟研究學會（APASL）在2008年初發布了新的《共識意見》，這份《共識》除涵蓋HBeAg陽性和陰性慢性乙型肝炎患者之外，還涉及到育齡婦女，合并人類免疫缺陷病毒（HIV）、丙肝病毒（HCV）、丁肝病毒（HDV）感染的患者，兒童患者以及肝移植患者的治療管理諸多方面。
慢性丙型肝炎
■ 快速病毒學應答對持續病毒學應答具有重要預測價值
■ 延長療程有助于提高持續病毒學應答
■ 新藥物帶來耐藥新問題
聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林仍然是治療慢性丙肝的最基本治療方案，并且在未來的一段時間內，這將是基本和主要的治療方案。新藥的發展雖然為進一步提高干擾素聯合利巴韋林治療的應答率、降低復發率帶來新的希望，但小分子化合物的應用使慢性丙型肝炎抗病毒治療出現了耐藥問題。
新的證據表明，與基因型相比，快速病毒學應答（RVR）是預測持續病毒學應答（SVR）最好的標志。基因2型HCV感染者無論接受24周還是16周治療，只要獲得RVR就預示著獲得了SVR，可見RVR對SVR具有重要的預測價值，這適用于出現進展性肝纖維化和肝硬化的患者。
聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療4周時的病毒學應答對于預測SVR應答很有意義。一方面，獲得RVR強烈提示可獲得SVR，另一方面，治療4周時出現無應答（早期無應答，治療4周時HCV RNA水平下降不到1個對數單位）是難以獲得SVR的預測標志。
對于延遲病毒學應答者，通過延長聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林療程至72周可以顯著提高SVR。一項薈萃分析納入12項隨機雙盲對照研究，共2399例患者，結果顯示，對于發生延遲病毒學應答的基因1型HCV感染者，若將48周療程延長至72周，可使SVR增高12%[95%可信區間（CI）：5%~19%]。無論治療中采用固定劑量的利巴韋林，還是根據體重調整劑量的利巴韋林，都能提高SVR。延長治療療程至72周還可降低晚病毒學應答（LVR）患者的復發率。但是，大劑量聚乙二醇干擾素α誘導治療不能提高SVR。
小分子化合物的抗HCV作用主要體現在可與標準治療方案聯合應用中。聚乙二醇干擾素α-2a聯合利巴韋林和telaprevir（一種HCV蛋白酶抑制劑，又稱VX-950）750 mg，tid，治療12周后繼續聚乙二醇干擾素α-2a聯合利巴韋林治療12周（共治療24周），獲得的SVR最高、復發率最低。但這也帶來了耐藥問題，變異株包括R155K、A156T、A156S、T54T/A、V36M/R155K、T54A/A156S、V36V/A、A156S/T、T54T/A、R155R/K、A156A/S/T。
在聚乙二醇干擾素α-2b聯合利巴韋林基礎上加用boceprevir（一種HCV蛋白酶抑制劑）可以顯著提高基因1型HCV感染初治慢性丙型肝炎患者的SVR。利巴韋林前體藥物taribavirin可顯著降低貧血發生率。
病毒性肝炎終末期肝病肝移植
■ 核苷類似物＋乙肝高價免疫球蛋白可預防HBV再感染
■ HBV感染終末期患者：抗病毒治療時機宜早、時間宜長
■ 替諾福韋為乙型肝炎終末期肝移植帶來新希望
如何應用核苷類似物和乙肝高價免疫球蛋白（HBIG）預防乙型肝炎終末期肝移植后HBV再感染，一直是肝移植領域研究的熱點。
2008年的一項薈萃分析顯示，單用HBIG或拉米夫定對于改善患者預后沒有顯著差異，兩者聯合應用在降低總的死亡率、HBV相關死亡率、HBV相關活動性肝臟疾病發生率、HBV感染再發作和HBV再感染等方面均優于HBIG單用；但是，二者聯合僅僅在預防HBV再感染方面優于單用拉米夫定。這提示，在今后一段時間內，聯合應用小劑量HBIG和核苷類似物，仍將是防止移植后HBV感染再發作的主要措施。
2008年版《亞太地區慢性乙型肝炎處理共識》更是明確建議，拉米夫定聯合小劑量HBIG（第1周，400~800 U，肌肉注射，每日1次；以后長期應用，400~800 U，每月1次），可安全有效地預防移植后肝臟的再感染。
作為HBV相關終末期肝病，失代償性肝硬化是肝移植的適應證已毫無爭議。拉米夫定和阿德福韋酯的臨床應用不僅顯著抑制了病毒復制，還有效改善了拉米夫定耐藥患者的預后，并且越早應用越好。
新的研究顯示，即使已經獲得顯著的病毒抑制，仍有部分HBV感染終末期肝病患者在6個月內因肝衰竭并發癥而死亡。多因素分析提示，移植前高水平膽紅素、高水平肌酐和高載量HBV DNA與6個月內的死亡率高度相關。因此，對于這些高危患者應更早給予抗病毒治療，并在抗病毒治療病情穩定后繼續長期治療。
新的核苷類似物為乙型肝炎終末期肝移植帶來新的希望。加拿大2個移植中心將替諾福韋應用于肝移植前，15例患者在移植后平均27個月因對拉米夫定耐藥而出現HBV陽轉，10例患者立即接受替諾福韋治療，3例在換用恩替卡韋治療失敗后再換用替諾福韋，2例因換用阿德福韋酯后出現耐藥或腎毒性而再換用替諾福韋。隨訪26個月，所有患者HBV DNA水平均顯著下降，肝功能改善，12例患者在10個月內HBV DNA降低至可檢測水平以下，僅1例患者因腎功能受損而將替諾福韋減量。
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