替比夫定在慢性乙型肝炎中的一線治療

來源：中國醫學論壇報作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2008/1/17 21:51:00

    理想的抗病毒藥物應符合以下標準:顯著的病毒抑制、高HBeAg血清學轉換率、可預測的臨床結果、更低的病毒耐藥率、良好的安全性以及便于患者服用。以下從上述幾方面來探討替比夫定在CHB中的臨床療效。

    替比夫定可快速、顯著抑制HBV

    迄今為止最大規模的一項慢性乙型肝炎Ⅲ期注冊試驗——替比夫定GLOBE研究共納入HBeAg陽性/陰性肝功能代償的CHB患者1367例 ,其中HBeAg陽性患者921例。GLOBE研究結果顯示,替比夫定可以迅速、持久降低患者HBV載量。無論是HBeAg陽性還是陰性患者,52周和104周時替比夫定組HBV DNA下降值和達到PCR檢測不到的患者比例均顯著優于拉米夫定(LAM)組。24周時在HBeAg陽性患者中,替比夫定組HBV DNA檢測不到(<300 copies/ml)率顯著高于LAM組(45%對32%,P=0.0001);在HBeAg陰性患者中替比夫定和LAM組的這一比例分別為80%和70%(P<0.05)。52周時在HBeAg陽性患者中,替比夫定組HBV DNA檢測不到率顯著高于LAM組(60%對40%,P<0.0001);在HBeAg陰性患者中替比夫定和LAM組則分別為88%和71%(P<0.0001)。在HBeAg陽性患者中的2年(104周)療效結果顯示,替比夫定組(458例)的治療應答率顯著高于LAM組(463例):63%對48%(P<0.0001);與基線相比,替比夫定組HBV DNA下降幅度較LAM組顯著增加(-5.7 log₁₀對-4.4 log₁₀,P<0.0001);替比夫定組HBV DNA檢測不到率,高于LAM組(56%對39%,P<0.0001)。

    替比夫定與阿德福韋酯(ADV)治療HBeAg陽性CHB患者的隨機、對照研究結果顯示,與ADV相比,替比夫定可提供更強效的抗病毒作用。最初應用ADV治療的患者,24周轉成替比夫定治療后,血清HBV DNA水平迅速下降,在替比夫定治療8周內(第32周)達到了與基線開始應用替比夫定治療組患者幾乎相同的水平。24周時,治療組有 61%的患者病毒載量高于10⁴ copies/ml ,該組中在24周轉換成替比夫定治療的患者在24至52周間HBV DNA平均下降了2.29 log₁₀ copies/ml,而繼續應用ADV治療組患者僅下降了0.82 log₁₀ copies/ml。

    上述結果表明,替比夫定治療1年時,無論在HBeAg陽性或HBeAg陰性患者中都顯示其是一種可強效抑制HBV的核苷類似物。對目前發表的幾項不同研究結果的分析顯示,替比夫定組患者在降低HBV DNA 方面優于LAM、ADV。雖然沒有頭對頭的研究用來比較替比夫定與聚乙二醇化干擾素(PegIFN)或恩替卡韋(ETV)的抗HBV療效,但從理論上分析,替比夫定的抗HBV療效似乎應該優于PegIFN,且與ETV相當。


    GLOBE 及015研究表明,替比夫定治療具有高HBeAg血清學轉換率

    GLOBE研究表明,在HBeAg陽性、基線ALT≥2×ULN患者中,替比夫定組與LAM組HBeAg血清學轉換率分別為36%和27%(P<0.05);兩組的HBeAg轉陰率分別為41%和32%(P<0.05,表1)。該結果表明,與LAM相比,替比夫定可顯著提高基線ALT≥2×ULN的HBeAg陽性患者的HBeAg轉陰率和血清學轉換率。

    同時在此次會議上公布的替比夫定中國Ⅲ期臨床注冊研究(015研究)104周結果顯示,在290例HBeAg陽性患者中,替比夫定組(147例)的HBeAg轉陰率顯著高于LAM組(143例)(40%對28%,P=0.037)。替比夫定組的HBeAg 血清學轉換率高于LAM組,分別為29%和20%。

    根椐說明書,各種藥物治療HBeAg陽性患者1年的HBeAg血清學轉換率分別為:替比夫定23%,ADV 12%,LAM 18%,ETV 21%。在中國CHB患者中,目前幾項不同的研究結果顯示,治療1年時替比夫定的HBeAg轉陰率和血清學轉換率分別為31%和25%,LAM分別為20%和18%,ETV分別為18%和15%。


    替比夫定提供了基于ITT人群分析的2年臨床預測性數據

    GLOBE 2年研究資料表明,24周時HBV DNA<300 copies/ml的患者2年時具有更強的HBV DNA抑制,更高的HBeAg血清學轉換率、ALT復常率及更低的耐藥率。這部分患者2年時的結果顯示, HBeAg陽性患者HBV DNA檢測不到率達82%, HBeAg陰性患者為88%,HBeAg陽性患者HBeAg血清學轉換率達46%(圖1), HBeAg陽性/陰性患者的ALT復常率均達到83%, HBeAg陽性和HBeAg陰性患者未出現耐藥的比例分別為96%和98%。該結果說明,24周時HBV DNA的抑制程度可預測替比夫定治療2年時的抗病毒應答、HBeAg血清學轉換及耐藥的狀況。

    015研究預測性分析表明,治療24周時血清HBV DNA水平對104周時HBV DNA PCR檢測不到的患者比例、HBeAg血清學轉換率、ALT復常率均有影響。替比夫定治療24周時血清HBV DNA <300 copies/ml組患者在104周時有83%達到HBV DNA PCR檢測不到,44%發生HBeAg血清學轉換,85%ALT復常。而24周時血清HBV DNA>10⁴ copies/ml 組的患者繼續治療至104周時,HBV DNA PCR檢測不到的患者比例僅為12%,HBeAg血清轉換率為0%,ALT復常率為59%。上述結果與2年GLOBE研究中24周預測性分析的結果相似。

    由此可見,24周時血清HBV DNA水平越低,104周時達到HBV DNA PCR檢測不到的患者比例、HBeAg血清學轉換率和ALT復常的幾率越高。

    替比夫定的耐藥率顯著低于LAM,并且預測性數據提供了良好的耐藥管理

    口服核苷(酸)類似物都可能發生病毒耐藥,因此,重點是能夠在治療過程中識別出具有耐藥高風險的患者,并給予他們理想的耐藥管理。GLOBE研究2年結果表明,與LAM相比,替比夫定具有更低的病毒耐藥率。24周時HBV DNA檢測不到的HBeAg陽性/陰性患者,104周時的病毒耐藥率分別僅為4%和2%。

    初步的臨床證據已經證實,替比夫定耐藥患者改為聯用或換用ADV是一種成功的補救治療策略。該研究共納入21例替比夫定耐藥的CHB患者。研究者將患者分入聯用ADV組(5例)和換用ADV單藥治療組(16例)。治療16周后的結果顯示,與開始應用ADV時相比,HBV DNA水平在聯用ADV組和單用ADV組分別下降了(-4.3±1.7)log₁₀和(-3.7±1.9)log₁₀,P均小于0.01;兩組ALT分別下降了(-87.2±91.2)IU/L和(-94.8±203.8)IU/L,表2)。上述結果表明,對于替比夫定耐藥患者,ADV是一種有效的補救治療法,能夠恢復對HBV DNA的抑制,降低ALT水平,同時ADV和替比夫定無論單用還是聯用,都能被很好地耐受。這還需更大規模的臨床研究進一步證實。

    替比夫定臨床應用安全性良好

    015研究表明,替比夫定與LAM組不良事件發生率相似,均較低。常見不良事件為鼻咽炎、疲乏、上呼吸道感染。其他不良事件發生率也均低于5%。血清3-4級ALT升高在LAM組更常見(替比夫定對比LAM為8.4%對18.8%)。不需要調整治療方案的3-4 級肌酸激酶水平升高在替比夫定組較常見(11.4%對3.6%)。

    到目前為止,替比夫定是唯一被FDA歸入妊娠分類B級(動物實驗中未發現該藥對胚胎有任何危害,但尚缺乏在妊娠婦女中的臨床研究)的抗HBV核苷類似物。

    結論

    綜上所述,替比夫定具有強效的抗病毒作用:更顯著的病毒抑制,24周時有更多患者達到HBV DNA PCR檢測不到,在基線ALT≥2×ULN患者中具有更高的HBeAg血清學轉換率。替比夫定治療患者的長期結果是可預測的:早期(24周)有效的病毒抑制預示更好的療效和更低的耐藥率。替比夫定具有更低的耐藥率并且預測性數據提供了良好的耐藥管理:與LAM相比其耐藥率更低,24周時HBV DNA檢測不到的HBeAg陽性/陰性患者,104周時的病毒耐藥率分別僅為4%和2%。對替比夫定耐藥的患者,ADV是有效的補救措施。替比夫定安全性良好、使用方便:具有明確的臨床前安全特性,FDA妊娠分類B級;方便患者每日1次服用,且不受飲食的影響。替比夫定的上述臨床優勢使其可用于CHB的一線治療。

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