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　　糖尿病和骨質(zhì)疏松癥這兩種慢性病在我國(guó)廣泛流行，糖尿病性骨質(zhì)疏松癥（diabetic osteoporosis，DOP）已成為我們必須面對(duì)的常見(jiàn)臨床問(wèn)題。DOP是指在糖尿病病理生理過(guò)程中出現(xiàn)的骨量減少及骨骼微結(jié)構(gòu)破壞、骨骼脆性增加，被認(rèn)為是糖尿病的慢性并發(fā)癥之一。

　　糖尿病患者峰值骨量獲得不足、血糖控制不良、晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）的堆積、胰島素缺乏或作用不足以及糖尿病各種慢性并發(fā)癥均可能影響骨量和骨質(zhì)量。1型糖�。�T1DM）患者通常骨密度減低；2型糖尿�。�T2DM）患者骨量可能不低，但骨強(qiáng)度下降，同時(shí)糖尿病患者跌倒的風(fēng)險(xiǎn)增加。某些抗糖尿病藥物可能具有骨骼副作用。以上因素均可增加DOP的發(fā)生和骨折風(fēng)險(xiǎn)。推薦在糖尿病患者中開(kāi)展骨質(zhì)疏松癥的篩查和骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，及早對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者給予綜合干預(yù)措施。

　　一、DOP及其危害

　　隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展，與生活方式密切相關(guān)的代謝性疾病已經(jīng)成為威脅國(guó)人健康的主要公共衛(wèi)生問(wèn)題。近40年來(lái)，我國(guó)成人糖尿病的患病率已經(jīng)從不足1%，增加到11.6%。而骨質(zhì)疏松癥隨著我國(guó)人口的老齡化，也如約而至。Cheng等就我國(guó)6個(gè)地區(qū)8 142名20——89歲女性骨密度的調(diào)查結(jié)果顯示：女性任何部位檢出骨質(zhì)疏松癥的患病率，50——59歲為15.5%，60——69歲為42.2%，70——79歲為58.9%，80——89歲為80.8%。2009年公布的亞洲骨質(zhì)疏松流行病學(xué)、費(fèi)用和負(fù)擔(dān)白皮書(shū)顯示，中國(guó)骨質(zhì)疏松癥的患病人口達(dá)6 940萬(wàn)，骨量減少的人口近2億。近年來(lái)，我國(guó)人群髖部骨折的發(fā)生率也有明顯上升趨勢(shì)，1990至1992年，北京地區(qū)50歲以上人群的髖部骨折發(fā)生率男性為83/10萬(wàn)，女性為80/10萬(wàn)；而2002至2006年，此發(fā)生率分別增長(zhǎng)為男性129/10萬(wàn)和女性229/10萬(wàn)。預(yù)計(jì)未來(lái)幾十年我國(guó)人群髖部骨折發(fā)生率還將呈明顯增長(zhǎng)的趨勢(shì)。

　　由此可見(jiàn)，糖尿病和骨質(zhì)疏松癥在我國(guó)已經(jīng)成為兩種最為常見(jiàn)的慢性代謝性疾病，“糖”“骨”之間存在密切聯(lián)系。早在1927年就發(fā)現(xiàn)，糖尿病患兒隨著病程的延長(zhǎng)逐漸出現(xiàn)骨生長(zhǎng)發(fā)育遲緩和骨萎縮。1948年，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)糖尿病與骨量丟失、骨質(zhì)疏松相關(guān)，并首次提出糖尿病骨減少（diabetes osteopenia，亦稱DOP）的概念。DOP的特殊性在于：無(wú)論是T1DM還是T2DM均可引起髖部和其他骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，盡管與患者容易跌倒有關(guān)，但是骨強(qiáng)度降低也是主要原因。糖尿病患者的骨密度在T1DM患者往往較低，而T2DM患者卻可能正常、甚至升高。然而，其骨質(zhì)量似均有降低。

　　DOP的發(fā)生與以下因素相關(guān)：糖尿病病程、胰島素水平、高血糖、AGEs、某些抗糖尿病藥如噻唑烷二酮類（TZDs）等。DOP在T1DM和T2DM患者中的骨密度變化、相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素等在后面的專題筆談中將分別詳述。我們需要重視在糖尿病患者中開(kāi)展骨密度篩查、跌倒和骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，及發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松和骨折的高危人群，進(jìn)行合理的干預(yù)，才能做好DOP及其骨折的防治。

　　二、糖尿病患者骨質(zhì)疏松癥的篩查和骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

　　基于骨質(zhì)疏松癥及其骨折的嚴(yán)重危害，多數(shù)國(guó)家和地區(qū)的骨質(zhì)疏松癥診療指南中均建議開(kāi)展骨質(zhì)疏松癥的篩查和骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。我國(guó)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南建議對(duì)絕經(jīng)后婦女和50歲以上的男性和具有骨質(zhì)疏松癥危險(xiǎn)因素者開(kāi)展骨密度篩查，并對(duì)骨量減少的患者采用WHO推薦的骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)簡(jiǎn)易工具（fracture risk assessment tool，FRAX）進(jìn)行骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。但是，目前缺少專門(mén)針對(duì)糖尿病患者骨質(zhì)疏松癥篩查和骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的指南或規(guī)范。

　　鑒于糖尿病患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)高于非糖尿病患者，而且Liao等的研究表明糖尿病患者骨折手術(shù)后死亡率、敗血癥、傷口深部感染和泌尿系感染的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于非糖尿病患者，因此需要在糖尿病患者中開(kāi)展骨質(zhì)疏松癥和骨折風(fēng)險(xiǎn)的篩查和評(píng)估。但是在FRAX預(yù)測(cè)軟件所列的危險(xiǎn)因素中并沒(méi)有包括糖尿病，為此，Giangregorio等在加拿大Manitoba的大型研究隊(duì)列中觀察了糖尿病對(duì)骨折的預(yù)測(cè)價(jià)值，研究結(jié)果表明糖尿病是未來(lái)10年主要骨質(zhì)疏松性骨折的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（HR 1.61, 95% CI 1.42——1.83），經(jīng)過(guò)FRAX矯正后糖尿病的預(yù)測(cè)價(jià)值仍獨(dú)立存在（HR 1.59, 95% CI 1.40——1.79）。同樣糖尿病也是髖部骨折的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由此可見(jiàn)單使用骨密度或FRAX會(huì)低估糖尿病骨折的風(fēng)險(xiǎn)，作者甚至建議將糖尿病作為獨(dú)立臨床危險(xiǎn)因素納入FRAX預(yù)測(cè)工具中。Schwartz等的研究提示在T2DM中股骨頸骨密度和FRAX工具均可預(yù)測(cè)老年患者的骨折，但該研究同時(shí)提示二者可能都會(huì)低估患者骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

　　因此，對(duì)糖尿病患者除了進(jìn)行骨密度篩查和FRAX骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估外，還有建議采用諸如骨超聲檢查、定量CT、高分辨外周定量計(jì)算機(jī)斷層成像（high resolution peripheral quantitative computed tomography, HR-pQCT）、高分辨磁共振成像（MRI）和小梁骨評(píng)分（trabecular bone score, TBS）等方法分析骨骼的微結(jié)構(gòu)和骨質(zhì)量，可能是判斷糖尿病患者骨強(qiáng)度的有益補(bǔ)充。但問(wèn)題是以上所列的這些方法尚缺少統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)和干預(yù)閾值。

　　三、DOP的綜合防治措施

　　糖尿病患者骨質(zhì)疏松及其骨折的綜合干預(yù)措施包括良好的血糖控制、避免低血糖發(fā)作、避免TZDs、預(yù)防糖尿病的并發(fā)癥特別是糖尿病腎病、適量運(yùn)動(dòng)、跌倒的評(píng)估和預(yù)防、充足的鈣和維生素D（VD）營(yíng)養(yǎng)等。

　　1.有效控制血糖：

　　對(duì)于糖尿病性骨質(zhì)疏松的防治，首當(dāng)其沖的應(yīng)該是良好地控制血糖。理想的血糖水平可減少高血糖所帶來(lái)的代謝紊亂、避免AGEs對(duì)骨骼的不利影響、降低跌倒的風(fēng)險(xiǎn)、進(jìn)而減少糖尿病患者骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險(xiǎn)。其中需要注意的是不同類型的降糖藥可能對(duì)骨骼產(chǎn)生額外的有益或不利作用。T1DM患者存在絕對(duì)的胰島素缺乏，其骨量減少及骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。但是，T2DM患者胰島素治療對(duì)骨骼的影響目前尚無(wú)定論。有觀察性研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者胰島素治療可能與患者頻繁跌倒及由此引起的骨折風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)，可能的原因?yàn)橐葝u素治療過(guò)程中產(chǎn)生的低血糖時(shí)間有關(guān)。

　　Vestergaard等進(jìn)行的基于人群的大型病例對(duì)照研究表明，胰島素治療對(duì)降低骨折風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著性趨勢(shì)。二甲雙胍作為T2DM治療的一線藥物，部分臨床研究表明其對(duì)骨代謝的作用可能有益。其他降糖藥物包括磺脲類、胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑和二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑對(duì)降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的作用尚無(wú)定論。

　　2.合理膳食、平衡營(yíng)養(yǎng)：

　　飲食控制是糖尿病治療的基石。糖尿病飲食控制中必須注意合理膳食和平衡營(yíng)養(yǎng)。飲食控制不嚴(yán)格，導(dǎo)致血糖過(guò)高不利于骨健康；同樣，過(guò)度飲食控制、營(yíng)養(yǎng)不良、消瘦等又會(huì)增加骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險(xiǎn)。特別是適量的蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)有助于骨基質(zhì)蛋白的合成，而足量的鈣、磷、鎂等礦物質(zhì)的攝入則利于骨骼的礦化和防治骨丟失。推薦成人每日適宜鈣攝入量為800——1 000 mg/d，青年及妊娠婦女為1 200 mg/d，對(duì)絕經(jīng)后婦女和老年患者可以適當(dāng)增加到1 000——1 200 mg/d。

　　3.避免使用TZDs：

　　多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，羅格列酮和吡格列酮可是女性糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，其機(jī)制可能為過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR-γ）使間充質(zhì)細(xì)胞的成骨分化減少同時(shí)增加破骨細(xì)胞的產(chǎn)生。因此，臨床醫(yī)師在使用TZDs的同時(shí)，需謹(jǐn)慎評(píng)估其對(duì)心血管及骨骼的負(fù)向作用。如果存在骨質(zhì)疏松癥或骨折高風(fēng)險(xiǎn)的患者，盡量避免使用TZDs。

　　4.充足的VD營(yíng)養(yǎng)：

　　首先，糖尿病的發(fā)生與VD缺乏有關(guān)。Forouhi等進(jìn)行前瞻性研究評(píng)價(jià)了25羥VD水平與T2DM患病風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示二者呈負(fù)相關(guān)。同時(shí)，他們還對(duì)11項(xiàng)前瞻性研究進(jìn)行Meta分析，得出與下四分位數(shù)25羥VD水平相比，上四分位數(shù)25羥VD產(chǎn)生的T2DM相對(duì)危險(xiǎn)度為0.59，提示更高水平的25羥VD可減少糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)。 Afzal等前瞻性研究結(jié)果同樣證實(shí)25羥VD水平下降與T2DM發(fā)生有關(guān)。另一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示T2DM患者補(bǔ)充添加VD的酸奶，能改善T2DM患者的血糖控制水平并可改善胰島素抵抗。美國(guó)前瞻性護(hù)士健康研究顯示，大劑量的鈣聯(lián)合VD補(bǔ)充（1 200 mg/d鈣和800 U/d VD）可降低T2DM的患病風(fēng)險(xiǎn)。

　　以上研究結(jié)果顯示，對(duì)糖尿病患者給予日常鈣和VD的補(bǔ)充可能是有益的。目前暫未制定針對(duì)糖尿病患者鈣和VD補(bǔ)充的臨床指南。另外，增加日照可以提高皮膚合成VD的水平，預(yù)防VD缺乏。充足的VD營(yíng)養(yǎng)，對(duì)DOP具有一石二鳥(niǎo)的效果，既可改善糖尿病、又可防治骨質(zhì)疏松及其骨折。由于糖尿病腎病患者因腎臟合成活性VD的能力下降，宜使用活性VD制劑用于骨質(zhì)疏松的防治，如已有腎功能不全的患者，需密切監(jiān)測(cè)血鈣和尿鈣水平。

　　5.運(yùn)動(dòng)及生活習(xí)慣干預(yù)：

　　運(yùn)動(dòng)是糖尿病綜合治療的五駕馬車(chē)之一，對(duì)良好血糖控制、改善胰島素抵抗、改善身體組分有益。同樣適當(dāng)運(yùn)動(dòng)也是防治骨質(zhì)疏松癥的推薦措施。就防治DOP而言，推薦使用負(fù)重運(yùn)動(dòng)和抗阻運(yùn)動(dòng)，這樣有利于增加肌肉量和強(qiáng)度，提高骨量和骨強(qiáng)度，同時(shí)增加患者的協(xié)調(diào)能力和平衡能力，預(yù)防跌倒和避免骨折。

　　6.跌倒的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和預(yù)防跌倒：

　　糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的另一個(gè)重要的原因是跌倒。以下因素會(huì)增加糖尿病患者跌倒的風(fēng)險(xiǎn)：由于藥物（如胰島素）所致的低血糖發(fā)作；夜尿多；糖尿病視網(wǎng)膜病變或白內(nèi)障導(dǎo)致視力減退；神經(jīng)病變、糖尿病足或截肢致使平衡能力下降；體位性低血壓和關(guān)節(jié)病變導(dǎo)致的關(guān)節(jié)活動(dòng)不便等。建議根據(jù)是否罹患以上并發(fā)癥進(jìn)行跌倒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和干預(yù)。采用綜合措施防止糖尿病患者的跌倒非常必要。包括加強(qiáng)防跌倒的教育、改善患者的生活和工作環(huán)境，減少跌倒的不利環(huán)境、避免以上跌倒的危險(xiǎn)因素。

　　四、抗骨質(zhì)疏松物在DOP治療中的應(yīng)用

　　目前，骨質(zhì)疏松的治療藥物包括抑制骨吸收、促進(jìn)骨形成和多重作用的藥物。骨吸收抑制劑包括雙膦酸鹽、降鈣素、雌激素類和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑；骨形成促進(jìn)劑最常用的為人工合成甲狀旁腺激素類似物。另外，多重作用的藥物包括活性VD、鍶鹽和中藥等。以上所有藥物的防治骨質(zhì)疏松癥的臨床研究均是在原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥或糖皮質(zhì)激素相關(guān)的骨質(zhì)疏松癥患者完成的。因此缺少針對(duì)DOP的特異證據(jù)。但是近期對(duì)既往完成大型臨床研究的糖尿病亞組分析結(jié)果，多數(shù)支持常用的抗骨質(zhì)疏松藥物在DOP患者中具有與普通人群相似的效果。

　　雙膦酸鹽是目前應(yīng)用最廣泛的抗骨吸收制劑。已有研究對(duì)該類藥物在糖尿病患者中治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。Keegan等大樣本臨床研究結(jié)果顯示糖尿病骨質(zhì)疏松亞組患者接受3年的雙膦酸鹽治療后骨密度改善情況與非糖尿病亞組患者�赐�。Vestergaard等對(duì)丹麥103 562例接受抗骨質(zhì)疏松藥物治療的患者進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)雙膦酸鹽和雷洛昔芬對(duì)糖尿病患者和非糖尿病骨折發(fā)生率的改善無(wú)明顯差別；同樣，T1DM和T2DM患者間亦無(wú)差別。另外，也有研究對(duì)雙膦酸鹽治療后的糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了評(píng)估。一項(xiàng)來(lái)自丹麥的前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示使用抗骨質(zhì)疏松藥物治療后的患者（包括羥乙膦酸鈉、阿侖膦酸鈉、雷洛昔芬），T2DM的患病風(fēng)險(xiǎn)減低。Schwartz等[18]

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