糖尿病性骨質疏松癥，你重視了嗎？

　　糖尿病和骨質疏松癥這兩種慢性病在我國廣泛流行，糖尿病性骨質疏松癥（diabetic osteoporosis，DOP）已成為我們必須面對的常見臨床問題。DOP是指在糖尿病病理生理過程中出現的骨量減少及骨骼微結構破壞、骨骼脆性增加，被認為是糖尿病的慢性并發癥之一。

 

　　糖尿病患者峰值骨量獲得不足、血糖控制不良、晚期糖基化終產物（AGEs）的堆積、胰島素缺乏或作用不足以及糖尿病各種慢性并發癥均可能影響骨量和骨質量。1型糖病（T1DM）患者通常骨密度減低；2型糖尿病（T2DM）患者骨量可能不低，但骨強度下降，同時糖尿病患者跌倒的風險增加。某些抗糖尿病藥物可能具有骨骼副作用。以上因素均可增加DOP的發生和骨折風險。推薦在糖尿病患者中開展骨質疏松癥的篩查和骨折風險評估，及早對高風險患者給予綜合干預措施。

 

　　一、DOP及其危害

 

　　隨著社會經濟發展，與生活方式密切相關的代謝性疾病已經成為威脅國人健康的主要公共衛生問題。近40年來，我國成人糖尿病的患病率已經從不足1%，增加到11.6%。而骨質疏松癥隨著我國人口的老齡化，也如約而至。Cheng等就我國6個地區8 142名20——89歲女性骨密度的調查結果顯示：女性任何部位檢出骨質疏松癥的患病率，50——59歲為15.5%，60——69歲為42.2%，70——79歲為58.9%，80——89歲為80.8%。2009年公布的亞洲骨質疏松流行病學、費用和負擔白皮書顯示，中國骨質疏松癥的患病人口達6 940萬，骨量減少的人口近2億。近年來，我國人群髖部骨折的發生率也有明顯上升趨勢，1990至1992年，北京地區50歲以上人群的髖部骨折發生率男性為83/10萬，女性為80/10萬；而2002至2006年，此發生率分別增長為男性129/10萬和女性229/10萬。預計未來幾十年我國人群髖部骨折發生率還將呈明顯增長的趨勢。

 

　　由此可見，糖尿病和骨質疏松癥在我國已經成為兩種最為常見的慢性代謝性疾病，“糖”“骨”之間存在密切聯系。早在1927年就發現，糖尿病患兒隨著病程的延長逐漸出現骨生長發育遲緩和骨萎縮。1948年，有學者發現糖尿病與骨量丟失、骨質疏松相關，并首次提出糖尿病骨減少（diabetes osteopenia，亦稱DOP）的概念。DOP的特殊性在于：無論是T1DM還是T2DM均可引起髖部和其他骨折風險增加，盡管與患者容易跌倒有關，但是骨強度降低也是主要原因。糖尿病患者的骨密度在T1DM患者往往較低，而T2DM患者卻可能正常、甚至升高。然而，其骨質量似均有降低。

 

　　DOP的發生與以下因素相關：糖尿病病程、胰島素水平、高血糖、AGEs、某些抗糖尿病藥如噻唑烷二酮類（TZDs）等。DOP在T1DM和T2DM患者中的骨密度變化、相關風險因素等在后面的專題筆談中將分別詳述。我們需要重視在糖尿病患者中開展骨密度篩查、跌倒和骨折風險評估，及發現骨質疏松和骨折的高危人群，進行合理的干預，才能做好DOP及其骨折的防治。

 

　　二、糖尿病患者骨質疏松癥的篩查和骨折風險評估

 

　　基于骨質疏松癥及其骨折的嚴重危害，多數國家和地區的骨質疏松癥診療指南中均建議開展骨質疏松癥的篩查和骨折風險評估。我國原發性骨質疏松癥診療指南建議對絕經后婦女和50歲以上的男性和具有骨質疏松癥危險因素者開展骨密度篩查，并對骨量減少的患者采用WHO推薦的骨折風險預測簡易工具（fracture risk assessment tool，FRAX）進行骨折風險評估。但是，目前缺少專門針對糖尿病患者骨質疏松癥篩查和骨折風險評估的指南或規范。

 

　　鑒于糖尿病患者的骨折風險高于非糖尿病患者，而且Liao等的研究表明糖尿病患者骨折手術后死亡率、敗血癥、傷口深部感染和泌尿系感染的風險顯著高于非糖尿病患者，因此需要在糖尿病患者中開展骨質疏松癥和骨折風險的篩查和評估。但是在FRAX預測軟件所列的危險因素中并沒有包括糖尿病，為此，Giangregorio等在加拿大Manitoba的大型研究隊列中觀察了糖尿病對骨折的預測價值，研究結果表明糖尿病是未來10年主要骨質疏松性骨折的獨立預測因素（HR 1.61, 95% CI 1.42——1.83），經過FRAX矯正后糖尿病的預測價值仍獨立存在（HR 1.59, 95% CI 1.40——1.79）。同樣糖尿病也是髖部骨折的獨立危險因素。由此可見單使用骨密度或FRAX會低估糖尿病骨折的風險，作者甚至建議將糖尿病作為獨立臨床危險因素納入FRAX預測工具中。Schwartz等的研究提示在T2DM中股骨頸骨密度和FRAX工具均可預測老年患者的骨折，但該研究同時提示二者可能都會低估患者骨折的風險。

 

　　因此，對糖尿病患者除了進行骨密度篩查和FRAX骨折風險評估外，還有建議采用諸如骨超聲檢查、定量CT、高分辨外周定量計算機斷層成像（high resolution peripheral quantitative computed tomography, HR-pQCT）、高分辨磁共振成像（MRI）和小梁骨評分（trabecular bone score, TBS）等方法分析骨骼的微結構和骨質量，可能是判斷糖尿病患者骨強度的有益補充。但問題是以上所列的這些方法尚缺少統一的診斷標準和干預閾值。

 

　　三、DOP的綜合防治措施

 

　　糖尿病患者骨質疏松及其骨折的綜合干預措施包括良好的血糖控制、避免低血糖發作、避免TZDs、預防糖尿病的并發癥特別是糖尿病腎病、適量運動、跌倒的評估和預防、充足的鈣和維生素D（VD）營養等。

 

　　1.有效控制血糖：

 

　　對于糖尿病性骨質疏松的防治，首當其沖的應該是良好地控制血糖。理想的血糖水平可減少高血糖所帶來的代謝紊亂、避免AGEs對骨骼的不利影響、降低跌倒的風險、進而減少糖尿病患者骨質疏松和骨折的風險。其中需要注意的是不同類型的降糖藥可能對骨骼產生額外的有益或不利作用。T1DM患者存在絕對的胰島素缺乏，其骨量減少及骨質疏松的風險明顯增高。但是，T2DM患者胰島素治療對骨骼的影響目前尚無定論。有觀察性研究發現T2DM患者胰島素治療可能與患者頻繁跌倒及由此引起的骨折風險升高有關，可能的原因為胰島素治療過程中產生的低血糖時間有關。

 

　　Vestergaard等進行的基于人群的大型病例對照研究表明，胰島素治療對降低骨折風險無顯著性趨勢。二甲雙胍作為T2DM治療的一線藥物，部分臨床研究表明其對骨代謝的作用可能有益。其他降糖藥物包括磺脲類、胰高血糖素樣肽1受體激動劑和二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑對降低骨折風險的作用尚無定論。

 

　　2.合理膳食、平衡營養：

 

　　飲食控制是糖尿病治療的基石。糖尿病飲食控制中必須注意合理膳食和平衡營養。飲食控制不嚴格，導致血糖過高不利于骨健康；同樣，過度飲食控制、營養不良、消瘦等又會增加骨質疏松和骨折的風險。特別是適量的蛋白質營養有助于骨基質蛋白的合成，而足量的鈣、磷、鎂等礦物質的攝入則利于骨骼的礦化和防治骨丟失。推薦成人每日適宜鈣攝入量為800——1 000 mg/d，青年及妊娠婦女為1 200 mg/d，對絕經后婦女和老年患者可以適當增加到1 000——1 200 mg/d。

 

　　3.避免使用TZDs：

 

　　多項隨機對照研究的結果發現，羅格列酮和吡格列酮可是女性糖尿病患者骨折風險增加，其機制可能為過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR-γ）使間充質細胞的成骨分化減少同時增加破骨細胞的產生。因此，臨床醫師在使用TZDs的同時，需謹慎評估其對心血管及骨骼的負向作用。如果存在骨質疏松癥或骨折高風險的患者，盡量避免使用TZDs。

 

　　4.充足的VD營養：

 

　　首先，糖尿病的發生與VD缺乏有關。Forouhi等進行前瞻性研究評價了25羥VD水平與T2DM患病風險，結果顯示二者呈負相關。同時，他們還對11項前瞻性研究進行Meta分析，得出與下四分位數25羥VD水平相比，上四分位數25羥VD產生的T2DM相對危險度為0.59，提示更高水平的25羥VD可減少糖尿病患病風險。 Afzal等前瞻性研究結果同樣證實25羥VD水平下降與T2DM發生有關。另一個隨機對照試驗結果顯示T2DM患者補充添加VD的酸奶，能改善T2DM患者的血糖控制水平并可改善胰島素抵抗。美國前瞻性護士健康研究顯示，大劑量的鈣聯合VD補充（1 200 mg/d鈣和800 U/d VD）可降低T2DM的患病風險。

 

　　以上研究結果顯示，對糖尿病患者給予日常鈣和VD的補充可能是有益的。目前暫未制定針對糖尿病患者鈣和VD補充的臨床指南。另外，增加日照可以提高皮膚合成VD的水平，預防VD缺乏。充足的VD營養，對DOP具有一石二鳥的效果，既可改善糖尿病、又可防治骨質疏松及其骨折。由于糖尿病腎病患者因腎臟合成活性VD的能力下降，宜使用活性VD制劑用于骨質疏松的防治，如已有腎功能不全的患者，需密切監測血鈣和尿鈣水平。

 

　　5.運動及生活習慣干預：

 

　　運動是糖尿病綜合治療的五駕馬車之一，對良好血糖控制、改善胰島素抵抗、改善身體組分有益。同樣適當運動也是防治骨質疏松癥的推薦措施。就防治DOP而言，推薦使用負重運動和抗阻運動，這樣有利于增加肌肉量和強度，提高骨量和骨強度，同時增加患者的協調能力和平衡能力，預防跌倒和避免骨折。

 

　　6.跌倒的風險評估和預防跌倒：

 

　　糖尿病患者骨折風險增加的另一個重要的原因是跌倒。以下因素會增加糖尿病患者跌倒的風險：由于藥物（如胰島素）所致的低血糖發作；夜尿多；糖尿病視網膜病變或白內障導致視力減退；神經病變、糖尿病足或截肢致使平衡能力下降；體位性低血壓和關節病變導致的關節活動不便等。建議根據是否罹患以上并發癥進行跌倒風險評估和干預。采用綜合措施防止糖尿病患者的跌倒非常必要。包括加強防跌倒的教育、改善患者的生活和工作環境，減少跌倒的不利環境、避免以上跌倒的危險因素。

 

　　四、抗骨質疏松物在DOP治療中的應用

 

　　目前，骨質疏松的治療藥物包括抑制骨吸收、促進骨形成和多重作用的藥物。骨吸收抑制劑包括雙膦酸鹽、降鈣素、雌激素類和選擇性雌激素受體調節劑；骨形成促進劑最常用的為人工合成甲狀旁腺激素類似物。另外，多重作用的藥物包括活性VD、鍶鹽和中藥等。以上所有藥物的防治骨質疏松癥的臨床研究均是在原發性骨質疏松癥或糖皮質激素相關的骨質疏松癥患者完成的。因此缺少針對DOP的特異證據。但是近期對既往完成大型臨床研究的糖尿病亞組分析結果，多數支持常用的抗骨質疏松藥物在DOP患者中具有與普通人群相似的效果。

 

　　雙膦酸鹽是目前應用最廣泛的抗骨吸收制劑。已有研究對該類藥物在糖尿病患者中治療效果進行評價。Keegan等大樣本臨床研究結果顯示糖尿病骨質疏松亞組患者接受3年的雙膦酸鹽治療后骨密度改善情況與非糖尿病亞組患者�赐�。Vestergaard等對丹麥103 562例接受抗骨質疏松藥物治療的患者進行療效評價，發現雙膦酸鹽和雷洛昔芬對糖尿病患者和非糖尿病骨折發生率的改善無明顯差別；同樣，T1DM和T2DM患者間亦無差別。另外，也有研究對雙膦酸鹽治療后的糖尿病發病風險進行了評估。一項來自丹麥的前瞻性隊列研究結果顯示使用抗骨質疏松藥物治療后的患者（包括羥乙膦酸鈉、阿侖膦酸鈉、雷洛昔芬），T2DM的患病風險減低。Schwartz等[18]

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