自1923年美國(guó)禮來(lái)公司制造出首支動(dòng)物胰島素(Iletin)以來(lái)，禮來(lái)公司已擁有80余年的胰島素生產(chǎn)歷史。對(duì)于糖尿病患者來(lái)說(shuō)，最好的治療方法就是使患者的血糖水平接近甚至恢復(fù)正常。1985年在JDFI摩納哥會(huì)議上就胰島素治療得出這樣的結(jié)論：“提高胰島素或新型胰島素的吸收能力是精確模擬生理性人胰島素分泌的必須條件。單體胰島素和胰島素衍生物須經(jīng)過(guò)測(cè)試。”新型胰島素必須符合以下兩方面：安全性，即不增加嚴(yán)重低血糖事件、不破壞低血糖預(yù)警癥狀、無(wú)新的不良生物活性以及不增加免疫原性;有效性，即更好地控制血糖、提高患者的依從性和使用方便。以下就速效胰島素類似物賴脯胰島素，及速效預(yù)混胰島素類似物優(yōu)泌樂(lè)25[25%賴脯胰島素(Lispro)+75%魚(yú)精蛋白鋅賴脯胰島素(NPL)]臨床進(jìn)展情況綜述如下。

　　針對(duì)餐后血糖升高的餐前制劑——優(yōu)泌樂(lè)

　　目前，常規(guī)使用的人胰島素存在起效緩慢(需餐前30~45分鐘給藥)、患者使用不便、效力過(guò)長(zhǎng)(持續(xù)12小時(shí))、可能引起遲發(fā)性餐后低血糖(需額外加餐)等問(wèn)題。胰島素類似物通過(guò)改變胰島素結(jié)構(gòu)，改變其藥代動(dòng)力學(xué)曲線，力圖使其更加接近生理性胰島素的分泌。優(yōu)泌樂(lè)的結(jié)構(gòu)和內(nèi)源性人胰島素的不同之處在于，B鏈末端28、29位上的兩個(gè)氨基酸——脯氨酸和賴氨酸的位置發(fā)生了交換，減弱了胰島素單體間的交聯(lián)，從而使胰島素起效更快(15分鐘內(nèi))，達(dá)峰更早(1小時(shí))。

　　既往的研究表明，與餐前皮下注射常規(guī)人胰島素相比，餐前注射優(yōu)泌樂(lè)25可使患者血漿胰島素更快達(dá)峰，同時(shí)可降低餐后血糖的升高，也能更快恢復(fù)血糖至基線的水平。Lalli等的研究結(jié)果顯示，餐前使用優(yōu)泌樂(lè)12月可降低患者HbA1c水平(P<0.05)，并且可顯著降低輕度低血糖的發(fā)生率。Brunelle等進(jìn)行的薈萃分析表明，與常規(guī)人胰島素相比，餐前注射優(yōu)泌樂(lè)可降低嚴(yán)重低血糖發(fā)生危險(xiǎn)(P=0.024)。

　　簡(jiǎn)單、有效的基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素——優(yōu)泌樂(lè)25相關(guān)研究

　　優(yōu)泌樂(lè)25是由25%賴脯胰島素(Lispro)+75%魚(yú)精蛋白鋅賴脯胰島素(NPL)組成的預(yù)混制劑，于餐前15分鐘或進(jìn)餐時(shí)皮下注射使用，用藥后1小時(shí)胰島素濃度可達(dá)峰值，作用時(shí)間持續(xù)10~14小時(shí);而預(yù)混人胰島素需于餐前30~60分鐘注射，用藥后2~3小時(shí)才可達(dá)胰島素濃度峰值。從這一情況可以看出，優(yōu)泌樂(lè)25使用更方便、靈活。

　　優(yōu)泌樂(lè)25(一天兩次)與人胰島素預(yù)混制劑70/30(一天兩次)的比較研究結(jié)果顯示，在89例2型糖尿病患者中，采用優(yōu)泌樂(lè)25一日兩次組患者的早、晚餐餐后(餐后2小時(shí))血糖控制更好(P<0.05);空腹和餐前血糖及午餐前、后的血糖控制兩組相似。

　　Heise等的研究則對(duì)優(yōu)泌樂(lè)、優(yōu)泌樂(lè)25與魚(yú)精蛋白鋅賴脯胰島素(NPL)三者的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示，在30名非糖尿病受試者中，與優(yōu)泌樂(lè)相比，優(yōu)泌樂(lè)25與NPL可使血清胰島素濃度保持穩(wěn)定。Woodworth等與Heise的研究則顯示，與人胰島素70/30相比，優(yōu)泌樂(lè)25的胰島素活性更高、更迅速，降血糖速度也更快。Malone等的研究對(duì)91例1型糖尿病患者在早餐前5分鐘分別注射人胰島素70/30和優(yōu)泌樂(lè)25，結(jié)果顯示，優(yōu)泌樂(lè)25組餐后2小時(shí)的血糖波動(dòng)更小(P<0.001)。而Iwamoto等對(duì)146例2型糖尿病患者使用人胰島素70/30時(shí)HbA1c的基線值與改用優(yōu)泌樂(lè)25后HbA1c水平進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示，HbA1c水平從基線時(shí)的(7.73±1.35)%下降到優(yōu)泌樂(lè)25治療12周后的(7.59±1.41)%，P=0.032。此外，Herz等的研究結(jié)果顯示，與人胰島素70/30 bid相比，優(yōu)泌樂(lè)25 bid可更好地減少2型糖尿病患者運(yùn)動(dòng)后低血糖的發(fā)生(P<0.05)。Bruttomesso等的研究結(jié)果顯示，口服葡萄糖負(fù)荷前即刻注射優(yōu)泌樂(lè)，可恢復(fù)2型糖尿病患者早期相胰島素峰值，在30分鐘內(nèi)提高血漿胰島素水平;此外優(yōu)泌樂(lè)還可抑制內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生。

　　一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開(kāi)放、交叉研究對(duì)優(yōu)泌樂(lè)25 bid+二甲雙胍(簡(jiǎn)稱1組)與甘精胰島qd+二甲雙胍(簡(jiǎn)稱2組)進(jìn)行了比較，旨在觀察兩種治療方法對(duì)HbA1c、餐后2小時(shí)血糖和低血糖發(fā)生率等的影響。結(jié)果顯示，與2組相比，至研究32周結(jié)束時(shí)，1組HbA1c平均值更低(7.8% vs 7.4%, P=0.002)，降幅也更大(0.93% vs 1.32%, P=0.003);1組在早、晚餐后和睡前的血糖水平較低，但空腹血糖比2組高;1組患者的治療達(dá)標(biāo)率更高;在低血糖方面，1組夜間低血糖發(fā)生率低于2組，但無(wú)顯著差異，而1組的總體低血糖發(fā)生率高于2組。優(yōu)泌樂(lè)25±二甲雙胍與人胰島素70/30±二甲雙胍的對(duì)照研究結(jié)果顯示，前者可使HbA1c下降更顯著(-1.07% vs -0.66%，P=0.004)。

　　優(yōu)泌樂(lè)25安全性及依從性

　　來(lái)自多項(xiàng)研究的薈萃分析結(jié)果顯示，優(yōu)泌樂(lè)25與人胰島素70/30的不良反應(yīng)發(fā)生率相似。安全性亞組分析是對(duì)不同年齡組(65歲以上或65歲以下)患者使用優(yōu)泌樂(lè)與人胰島素70/30的安全性研究。結(jié)果顯示，兩者在不同年齡組的不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異。

　　日本Ishii等對(duì)1型和2型糖尿病患者使用優(yōu)泌樂(lè)或人胰島素70/30依從性的對(duì)比研究表明，早、晚餐前注射優(yōu)泌樂(lè)25或優(yōu)泌樂(lè)50較人胰島素70/30或50/50的依從性更好，P<0.0001。

　　小 結(jié)

　　總之，藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示，優(yōu)泌樂(lè)25注射后能即刻達(dá)到生理胰島素濃度;可更好地控制餐后血糖;餐前即刻注射，使用更方便;可降低低血糖發(fā)生率;總體安全性與預(yù)混人胰島素相似。

　　目前優(yōu)泌樂(lè)家族包括：優(yōu)泌樂(lè)、優(yōu)泌樂(lè)25、優(yōu)泌樂(lè)50和優(yōu)泌樂(lè)NPL四種。對(duì)于常用胰島素治療的患者來(lái)說(shuō)，優(yōu)泌樂(lè)與常規(guī)人胰島素相比，采用最優(yōu)化的基礎(chǔ)治療即可獲得更低的餐后血糖和HbA1c水平，而且低血糖發(fā)生率更低，注射時(shí)間更靈活，使用更方便。對(duì)于新使用胰島素的患者而言，優(yōu)泌樂(lè)25可方便地提供餐時(shí)和基礎(chǔ)胰島素，降低餐后血糖但不增加低血糖發(fā)生率，并可提高患者的生活質(zhì)量。

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