精細降糖治療新策略：賴脯胰島素(優泌樂)臨床應用綜述

　　自1923年美國禮來公司制造出首支動物胰島素(Iletin)以來，禮來公司已擁有80余年的胰島素生產歷史。對于糖尿病患者來說，最好的治療方法就是使患者的血糖水平接近甚至恢復正常。1985年在JDFI摩納哥會議上就胰島素治療得出這樣的結論：“提高胰島素或新型胰島素的吸收能力是精確模擬生理性人胰島素分泌的必須條件。單體胰島素和胰島素衍生物須經過測試。”新型胰島素必須符合以下兩方面：安全性，即不增加嚴重低血糖事件、不破壞低血糖預警癥狀、無新的不良生物活性以及不增加免疫原性;有效性，即更好地控制血糖、提高患者的依從性和使用方便。以下就速效胰島素類似物賴脯胰島素，及速效預混胰島素類似物優泌樂25[25%賴脯胰島素(Lispro)+75%魚精蛋白鋅賴脯胰島素(NPL)]臨床進展情況綜述如下。

　　針對餐后血糖升高的餐前制劑——優泌樂

　　目前，常規使用的人胰島素存在起效緩慢(需餐前30~45分鐘給藥)、患者使用不便、效力過長(持續12小時)、可能引起遲發性餐后低血糖(需額外加餐)等問題。胰島素類似物通過改變胰島素結構，改變其藥代動力學曲線，力圖使其更加接近生理性胰島素的分泌。優泌樂的結構和內源性人胰島素的不同之處在于，B鏈末端28、29位上的兩個氨基酸——脯氨酸和賴氨酸的位置發生了交換，減弱了胰島素單體間的交聯，從而使胰島素起效更快(15分鐘內)，達峰更早(1小時)。

　　既往的研究表明，與餐前皮下注射常規人胰島素相比，餐前注射優泌樂25可使患者血漿胰島素更快達峰，同時可降低餐后血糖的升高，也能更快恢復血糖至基線的水平。Lalli等的研究結果顯示，餐前使用優泌樂12月可降低患者HbA1c水平(P<0.05)，并且可顯著降低輕度低血糖的發生率。Brunelle等進行的薈萃分析表明，與常規人胰島素相比，餐前注射優泌樂可降低嚴重低血糖發生危險(P=0.024)。

　　簡單、有效的基礎和餐時胰島素——優泌樂25相關研究

　　優泌樂25是由25%賴脯胰島素(Lispro)+75%魚精蛋白鋅賴脯胰島素(NPL)組成的預混制劑，于餐前15分鐘或進餐時皮下注射使用，用藥后1小時胰島素濃度可達峰值，作用時間持續10~14小時;而預混人胰島素需于餐前30~60分鐘注射，用藥后2~3小時才可達胰島素濃度峰值。從這一情況可以看出，優泌樂25使用更方便、靈活。

　　優泌樂25(一天兩次)與人胰島素預混制劑70/30(一天兩次)的比較研究結果顯示，在89例2型糖尿病患者中，采用優泌樂25一日兩次組患者的早、晚餐餐后(餐后2小時)血糖控制更好(P<0.05);空腹和餐前血糖及午餐前、后的血糖控制兩組相似。

　　Heise等的研究則對優泌樂、優泌樂25與魚精蛋白鋅賴脯胰島素(NPL)三者的藥代動力學進行了比較。結果顯示，在30名非糖尿病受試者中，與優泌樂相比，優泌樂25與NPL可使血清胰島素濃度保持穩定。Woodworth等與Heise的研究則顯示，與人胰島素70/30相比，優泌樂25的胰島素活性更高、更迅速，降血糖速度也更快。Malone等的研究對91例1型糖尿病患者在早餐前5分鐘分別注射人胰島素70/30和優泌樂25，結果顯示，優泌樂25組餐后2小時的血糖波動更小(P<0.001)。而Iwamoto等對146例2型糖尿病患者使用人胰島素70/30時HbA1c的基線值與改用優泌樂25后HbA1c水平進行了比較。結果顯示，HbA1c水平從基線時的(7.73±1.35)%下降到優泌樂25治療12周后的(7.59±1.41)%，P=0.032。此外，Herz等的研究結果顯示，與人胰島素70/30 bid相比，優泌樂25 bid可更好地減少2型糖尿病患者運動后低血糖的發生(P<0.05)。Bruttomesso等的研究結果顯示，口服葡萄糖負荷前即刻注射優泌樂，可恢復2型糖尿病患者早期相胰島素峰值，在30分鐘內提高血漿胰島素水平;此外優泌樂還可抑制內源性葡萄糖的產生。

　　一項多中心、隨機、開放、交叉研究對優泌樂25 bid+二甲雙胍(簡稱1組)與甘精胰島qd+二甲雙胍(簡稱2組)進行了比較，旨在觀察兩種治療方法對HbA1c、餐后2小時血糖和低血糖發生率等的影響。結果顯示，與2組相比，至研究32周結束時，1組HbA1c平均值更低(7.8% vs 7.4%, P=0.002)，降幅也更大(0.93% vs 1.32%, P=0.003);1組在早、晚餐后和睡前的血糖水平較低，但空腹血糖比2組高;1組患者的治療達標率更高;在低血糖方面，1組夜間低血糖發生率低于2組，但無顯著差異，而1組的總體低血糖發生率高于2組。優泌樂25±二甲雙胍與人胰島素70/30±二甲雙胍的對照研究結果顯示，前者可使HbA1c下降更顯著(-1.07% vs -0.66%，P=0.004)。

　　優泌樂25安全性及依從性

　　來自多項研究的薈萃分析結果顯示，優泌樂25與人胰島素70/30的不良反應發生率相似。安全性亞組分析是對不同年齡組(65歲以上或65歲以下)患者使用優泌樂與人胰島素70/30的安全性研究。結果顯示，兩者在不同年齡組的不良反應發生率無顯著差異。

　　日本Ishii等對1型和2型糖尿病患者使用優泌樂或人胰島素70/30依從性的對比研究表明，早、晚餐前注射優泌樂25或優泌樂50較人胰島素70/30或50/50的依從性更好，P<0.0001。

　　小 結

　　總之，藥代動力學研究結果顯示，優泌樂25注射后能即刻達到生理胰島素濃度;可更好地控制餐后血糖;餐前即刻注射，使用更方便;可降低低血糖發生率;總體安全性與預混人胰島素相似。

　　目前優泌樂家族包括：優泌樂、優泌樂25、優泌樂50和優泌樂NPL四種。對于常用胰島素治療的患者來說，優泌樂與常規人胰島素相比，采用最優化的基礎治療即可獲得更低的餐后血糖和HbA1c水平，而且低血糖發生率更低，注射時間更靈活，使用更方便。對于新使用胰島素的患者而言，優泌樂25可方便地提供餐時和基礎胰島素，降低餐后血糖但不增加低血糖發生率，并可提高患者的生活質量。

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