【舒尼替尼(sunitinib)】腎細胞腫瘤和胃腸道間質腫瘤新藥

來源：新特藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2008/2/19 9:55:00

美國FDA于2006年1月26日批準上市的蘋果酸舒尼替尼(sunitinib，商品名Sutent)，是一種專門抑制多種受體酪氨酸激酶的小分子化合物，由Pfizer Labs生產，用于治療甲磺酸伊馬替尼不耐受或者病情惡化的胃腸道間質細胞瘤。該藥有望在2008年下半年進入中國市場。

舒尼替尼的化學名稱為N-[2一(二乙胺基)乙基]-5一[(z)一(5一氟一1，2-二氫-2一氧一3H一吲哚-3一亞基)甲基]一2，4一二甲基一1H一吡咯一3-羧酰胺，蘋果酸。分子式為C₂₂H₂₇FN₄O₂·C₄H₆O₅，相對分子質量為532．6。其化學結構式見圖1。

圖1 蘋果酸舒尼替尼的結構式

1 藥理作用

1．1 作用機制

舒尼替尼是一種抑制多種受體酪氨酸激酶的小分子化合物，而一些酪氨酸激酶參與了惡性腫瘤的生成、病理性血管生成以及腫瘤轉移擴散的過程。

生化、細胞學實驗證明，舒尼替尼能夠抑制80多種酪氨酸激酶，和多種生長因子受體，如血小板源性生長因子受體(platelet·derived growth factor receptors，PDGFR)、血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptors，VEGFR)、I-型集落刺激因子受體(colony stimulating factor recep·tor type 1，CSF-1)、干細胞因子受體(stem cell feztor receptor，

KIT)等。

在表達酪氨酸激酶的腫瘤表達體系中，舒尼替尼能夠抑制多種酪氨酸激酶的磷酸化過程。通過實驗性腫瘤模型證實，舒尼替尼有抑制腫瘤細胞生長、退化、轉移的作用。對于酪氨酸激酶調控失靈腫瘤細胞，舒尼替尼能夠抑制其生長。

1．2 藥動學

舒尼替尼口服吸收，服藥后6—12 h達到血藥濃度峰值，t_1/2約為40～60 h。重復給藥后，舒尼替尼的濃度會增加3一4倍，在10～14 d達到穩態血藥濃度。在第14天，舒尼替尼及其主要代謝活性產物的總濃度在62．9～101µg·L^-1之間。主要代謝物t_1/2為80～110 h，重復給藥后體內濃度可蓄積7～10倍。

食物對于舒尼替尼的生物利用度沒有影響，本品及其主要代謝物的血漿蛋白結合率分別是95％和90％，在100～4 000µg·L^-1內沒有濃度依賴性。舒尼替尼的表觀分布容積是2 230 L。當給藥劑量在25—100 mg之間時，藥一時曲線下面積(AUC)和峰濃度(p_max)均隨給藥量而成比例增加。

舒尼替尼主要通過細胞色素P450酶(CYP3A4)代謝。主要活性代謝產物占全部藥物的23％～24％。攝入劑量的61％經糞便排出，16％經腎排出，清除率約為34～62 L·h^-1，病人之間的變異性約為40％。胃腸道間質細胞瘤和惡性腎細胞瘤等實體瘤患者的藥動學與健康受試者相似。群體藥動學分析顯示，年齡、體重、性別、種族、肌酐清除率等對本品及代謝物的藥動學無影響。

2 臨床評價

在一項隨機、雙盲、安慰劑對照的國際臨床實驗中，312例使用甲磺酸伊馬替尼后不耐受或者病情惡化的GIST患者，按照2：1比例被隨機分入給藥組和安慰劑對照組。給藥組口服50 mg舒尼替尼，1日1次。一個療程持續4周，停藥2周后繼續用藥，直到患者病情惡化，或者由于其他原因出組。結果表明，用藥組患者的腫瘤進展中位時間(time totumor progression，TTP)為27．3周，安慰劑組為6．4周(P<0．000 1)。給藥組的無進展生存中位時間(progression free survival，PFS)為24．1周，安慰劑組為6．0周(P <0．000 1)。在另外一項多中心、開放試驗Ⅱ中，55名患者中，有9．1％患者的腫瘤得到部分緩解(partial response，PR)。

晚期腎細胞癌適應證的批準主要是基于部分緩解率(partial response rate)和緩解時間(duration of response)而定的。兩項多中心、開放、無對照試驗結果表明，對于細胞因子生物治療無效的晚期腎細胞癌患者，使用本品的客觀緩解率(objective response rate，ORR)分別為25．5％和36．5％；緩解時間分別達到27．1和54周。

3 適應證與用法用量

蘋果酸舒尼替尼可用于使用甲磺酸伊馬替尼不耐受或者病情惡化的胃腸道間質細胞瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)，還可以用于治療晚期腎細胞癌(renal cellcancer，RCC)。

口服、1日1次50 mg，連服4周，停藥兩周后進行下一個療程。必要時可以12．5 mg為梯度增加或降低劑量，最高日劑量為87．5 mg。

4 藥物不良反應

常見不良反應包括疲勞、腹瀉、食欲減退、惡心、胃炎、嘔吐、腹痛。必要時可適當給予止瀉藥或止吐藥。約1／3的病人會出現皮膚變色。其他不良反應包括黏膜組織病變，皮膚干燥、皮疹、手掌或腳心出現皮疹或水皰、味覺改變、口腔疼、高血壓、出血、水腫。

5 禁忌癥和注意事項

5．1 禁忌

對舒尼替尼或者藥品中其他成分過敏者禁用。

5．2 注意事項

舒尼替尼的妊娠期用藥安全性為D類。對于孕婦和準備懷孕者，需要告知舒尼替尼對胚胎發育可能存在潛在危害。服藥期間哺乳婦女宜暫停哺乳。

尚不清楚兒童患者用藥后對機體是否有影響。

舒尼替尼會使左心室射血分數(1eft ventricular ejectionfraction，LVEF)降低至正常值以下。服用舒尼替尼前12月內曾發生心梗等心血管事件的患者，在使用舒尼替尼期間，需要密切觀察LVEF。對用藥后出現充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)的患者，建議立即停藥。

需要觀察病人的血壓，對于需要進行抗高血壓治療的患者給予常規的降壓治療。在嚴重高血壓的情況下，需要停藥直到血壓得到控制。

舒尼替尼通過細胞色素P450酶CYP3A4代謝，和藥酶誘導劑或抑制劑聯合應用時，需要適當調整劑量。每個療程前，應做血小板計數、血磷等生化檢查。舒尼替尼無特效解毒劑。過量時以催吐或導瀉等一般解救措施為宜。

6 藥物相互作用

圣約翰草(St．John’s Wort)可能降低本品血藥濃度，服藥期間不宜同服。

與CYP3A4強效抑制劑合用時可減量至37．5 mg。與利福平等CYP3A4誘導劑合用時劑量最大可增至87．5 mg，但需密切觀察臨床表現。

舒尼替尼對于細胞色素P450酶系沒有誘導或者抑制作用。

當與酮康唑等強的CYP3A4抑制劑聯用時，舒尼替尼的p_max和AUC_0-_∞會提高50％左右。當與利福平等強效CYP3A4誘導劑合用時，舒尼替尼的p_max降低23％，AUC_0-_∞降低46％。如果必須聯合使用，需適當調整給藥劑量。

7 規格與保存

舒尼替尼為硬膠囊包裝，有12．5，25，50 mg 3種規格。以25℃貯存為宜，控制在15—30℃ 內保存。

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